Dokument: Die Wirkung von einem Smac-Mimetikum und abgeleiteten Strukturen auf die Zelllinie JM

Titel:	Die Wirkung von einem Smac-Mimetikum und abgeleiteten Strukturen auf die Zelllinie JM
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=62715
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20230531-072555-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Skoupi, Bettina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,22 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 20.05.2023 / geändert 20.05.2023
Beitragende:	PD Dr. rer. nat. Mahotka, Csaba [Gutachter] Prof. Dr. rer. nat. Suschek, Christoph V. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Menschliche Zellen existieren in einem fein regulierten Gleichgewicht zwischen Proliferation und Zelltod, um beispielsweise Wachstum und Abbau von Geweben gezielt zu steuern. Für die Entstehung von malignen Tumoren spielen fehlregulierte bio-chemische, molekular- sowie zellbiologische Prozesse, die eine Dysbalance dieser Homöostase bewirken, eine entscheidende Rolle. Die Beobachtung, dass sich maligne Zellen der Apoptose entziehen, ist oft verknüpft mit einer Fehlexpression von Zelltodregulatoren wie z.B. den Inhibitor of apoptosis proteins (IAP). Da IAP die Apoptose als Antwort auf diverse Stimuli durch Interaktion mit Proteinen des Apoptosesignalwegs inhibieren, stellen sie vielversprechende Angriffspunkte für eine therapeutische Intervention dar. Dazu werden häufig niedermolekulare Substanzen genutzt, sogenannte small molecules, die in pharmazeutischen Screeningverfahren identifiziert werden. Bei synthetischen Smac-Mimetika, die von der Struktur des IAP-Antagonisten Smac abgeleitet sind, handelt es sich um ebensolche small molecule drug candidates (SMDC). Im Rahmen dieser Arbeit wurden neun zuvor neu entwickelte Derivate eines Smac-Mimetikums bezüglich ihrer antiproliferativen Wirkung gegenüber der leukämischen Zelllinie JM (Jurkat) untersucht. Drei der neun getesteten Substanzen zeigten einen potenten und hochspezifischen antiproliferativen Effekt auf JM-Zellen mit IC50-Werten im mikromolaren Bereich, der die Wirkung des in klinischen Studien befindlichen IAP-Antagonisten AT-406 übertrifft. Eine Hemmung der Proliferation von gesunden peripheren mononukleären Zellen war in Kontrolluntersuchungen nicht feststellbar. Für die drei wirksamen Kandidaten LBPS-38, LBPS-39 und LBPS-40 ergaben sich in weiteren Versuchen Hinweise auf die Art der Zelltodinduktion: Eine Erhöhung der Caspase-Aktivität sowie der per Durchflusszytometrie ermittelte Anteil apoptotischer Zellen legen einen apoptotischen Signalweg nahe. Bei den hier untersuchten Substanzen handelt es sich um Derivate des in Voruntersuchungen als wirksam identifizierten IAP-Antagonisten LBPS-01. Vergleiche der chemischen Substituentenmuster der wirksamen Smac-Mimetika mit dieser Grundsubstanz stellen eine Phenyl-gruppe als essentielles Element für die Struktur-Wirkungs-Beziehung der Derivate heraus und geben weitere Hinweise auf relevante Strukturgruppen. Basierend auf den hier gewonnenen Erkenntnissen ergeben sich weiterführende Untersuchungen, die zur genaueren Klärung des Wirkmechanismus notwendig sind. Schon jetzt stellen die drei Substanzen vielversprechende Kandidaten für die gerichtete Krebstherapie als IAP-spezifische Wirkstoffe dar. Human cells exist in a fine regulated balance between proliferation and cell death, for example to control the growth and degradation of tissue. Dysregulated biochemical, molecular and cellular processes that cause an imbalance of this homeostasis play a decisive role in the development of malignant tumors. The observation that malignant cells evade apoptosis is often associated with an altered expression level of cell death regulators such as the inhibitor of apoptosis proteins (IAP). Since IAP inhibit apoptosis in response to various stimuli through interaction with proteins of the apoptosis signaling pathway, they can be addressed as promising targets for therapeutic intervention. For this purpose, small molecules that may be identified in pharmaceutical screening procedures, are often used. Synthetic Smac mimetics derived from the structure of the IAP antagonist Smac are potential small molecule drug candidates (SMDC). As part of this work, nine previously developed drug candidates of a Smac mimetic derivative were investigated with respect to their antiproliferative effect against the leukemic cell line JM (Jurkat). Three of the nine substances tested here showed a potent and highly specific antiproliferative effect on JM cells with IC50 levels in the micromolar range, exceeding the effect in clinical trials of the IAP antagonist AT-406. Inhibition of the proliferation of healthy peripheral mononuclear cells was not detectable in control studies. For the three effective candidates LBPS-38, LBPS-39 and LBPS-40 further experiments revealed indications of the type of cell death induction: An increase in caspase activity and the proportion of apoptotic cells determined by flow cytometry suggest an apoptotic signaling pathway. The substances examined here are derivatives of the IAP antagonist LBPS-01, which was identified as effective in preliminary studies. Comparisons of the chemical substituent patterns of the effective Smac mimetics with this basic substance highlight a phenyl-group as an essential element for the structure-activity-relationship of the derivatives and provide further indications of relevant structural groups. In the scope of the herein describe results, it remains elusive to clarify the mode of action in a more precise manner. Hence, three effective substances resemble promising candidates for further developments therapy approaches utilizing IAP-specific agents.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pathologie
Dokument erstellt am:	31.05.2023
Dateien geändert am:	31.05.2023
Promotionsantrag am:	13.12.2022
Datum der Promotion:	16.05.2023