Dokument: Neue immunologische Mechanismen zur Bekämpfung von Tumoren und ihrer Tumormikromilieu

Titel:	Neue immunologische Mechanismen zur Bekämpfung von Tumoren und ihrer Tumormikromilieu
Weiterer Titel:	Novel immunological mechanisms of targeting tumors and their micro-environment
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=62551
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20230531-103430-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation
Medientyp:	Text
Autor:	Pandyra, Aleksandra Anna [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 6,25 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 02.05.2023 / geändert 02.05.2023
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die in dieser Habilitationsschrift zusammengefassten Originalarbeiten beleuchten Aspekte der Tumorbehandlung durch neuartige Kombinationen und immunmodulierende Wirkstoffe. Insbesondere haben wir festgestellt, dass Phosphodiesterase (PDE)-Inhibitoren, Cilostazol, und andere Verbindungen, die den intrazellulären Gehalt an zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) erhöhen, die durch Statine ausgelste Apoptose bei akuter myeloischer Leukämie und multiplen Myelomzellen verstärken. Mit Hilfe von Screening-Ansätzen haben wir einen Wirkstoff mit Anti-Melanom-Aktivität in vitro und in vivo identifiziert, der das Potenzial hat, mit den Standardtherapeutika Vemurafenib und Cobimetinib sowohl beim BRAFV600E als auch beim BRAF-WT-Melanom sowie mit Immuntherapien kombiniert zu werden, da Tegaserod die Infiltration von immunsuppressiven FOXP3-und ROR-γt-positiven CD4+ T-Zellen in die TME verringert. Darüber hinaus zeigen wir dass das lymphozytäre Choriomeningitis-Virus (LCMV) in einer Reihe von Krebsmodellen bevorzugt in Tumorzellen repliziert. Die LCMV-Replikation führte zu einer verlängerten lokalen Immunaktivierung, zu einer raschen Rückbildung von lokalisierten und metastasierten Krebserkrankungen und zu einer langfristigen Krankheitskontrolle. Weitere Originalarbeiten in dieser Habilitationsschrift befassen sich mit immunologischen Reaktionen nach chronischen Virusinfektionen, bakteriellen Infektionen und der Stimulation des angeborenen Immunsystems in Bezug auf wichtige Immunpopulationen, die eine Anti-Tumor-Immunität beeinflussen. Insbesondere haben wir beobachtet, dass die intrinsische Expression von Toso (Faim3, FclR) die Differenzierung und Aktivierung von iDCs in vivo und DCs in vitro beeinflusst. Das Fehlen von iDCs in Toso-defizienten (Toso-/-) Mäusen reduzierte die Funktion der CD8+T-Zellen in der Leber und führte zu einer Viruspersistenz. Wir fanden heraus, dass Toso eine wesentliche Rolle bei der Differenzierung und Reifung von iDCs spielt, ein Prozess, der für die Kontrolle der persistenzanfälligen Virusinfektion erforderlich ist. Toso spielt auch eine entscheidende regulatorische Funktion bei der Aktivierung des angeborenen Immunsystems. Toso-defiziente neutrophile Granulozyten produzierten mehr reaktive Sauerstoffspezies und zeigten eine geringere Phagozytose von Krankheitserregern als die Kontrollgruppe. Auch die Zytokinproduktion war bei Toso-/- Mäusen im Vergleich zu WT-Tieren vermindert, was sie resistent gegen einen durch Lipopolysaccharid ausgelästen septischen Schock, aber auch anfälliger für bakterielle Infektionen machte. Schließlich konnten wir wichtige molekulare Aspekte von Entzündungsprozessen aufklären, indem wir zeigten, wie der Verlust des zytoplasmatischen Teils von iRhom1 und iRhom2 die TNF-Signalübertragung beeinträchtigt, obwohl die ADAM17-Aktivität erhöht wird. Dies könnte bei Mutationen in dem zytoplasmatischen Teil des iRhom2 bei dem Tylosis Syndrom Tylose mit Ösophaguskrebs (TOC) eine wichtige Rolle spielen. The original papers summarized in this habilitation thesis elucidate aspects of tumor treatment through novel combinations and immunomodulating agents. Notably, we identified that a phosphodiesterase (PDE) inhibitor, cilostazol, and other compounds that increase intracellular cyclic adenosine monophosphate (cAMP) levels potentiate statin-induced apoptosis in acute myeloid leukemia and multiple myeloma cells. Using screening approaches, we have identified a drug with antimelanoma activity in vitro and in vivo that has the potential to be combined with the standard of care agent Vemurafenib and Cobimetinib in both BRAFV600E and BRAF WT melanoma as well as immunotherapies as Tegaserod decreased the infiltration of immunosuppressive FOXP3 and ROR-γt positive CD4+ T cells into the TME. We further identified a novel immunotherapeutic virus by demonstrating that the arenaviruses lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) preferentially replicated in tumor cells in a variety of murine and human cancer models. LCMV replication led to prolonged local immune activation, rapid regression of localized and metastatic cancers, and long-term disease control. Additional original papers in this habilitation thesis presented aspects of immunological responses following chronic viral infections, bacterial infections and innate immune stimulation pertaining to key immune populations that are known to influence anti-tumor immunity. Specifically, we observed that intrinsic expression of Toso (Faim3, FclR) influenced the differentiation and activation of iDCs in vivo and DCs in vitro. Lack of iDCs in Toso deficient (Toso–/–) mice reduced CD8+T-cell function in the liver and resulted in virus persistence. We found Toso to have an essential role in the differentiation and maturation of iDCs, a process that is required for the control of persistence-prone virus infection. Toso also played a critical regulatory function in innate immune activation. Toso-deficient neutrophils exhibited more reactive oxygen species production and reduced phagocytosis of pathogens compared with controls. Cytokine production was also decreased in Toso−/− mice compared with WT animals, rendering them resistant to septic shock induced by lipopolysaccharide but susceptible to bacterial infection. Lastly, we elucidated key molecular aspects of inflammatory processes by demonstrating how loss of the amino terminus in iRhom1 and iRhom2 impairs TNF signaling, despite enhancing ADAM17 activity. This can contribute to our understanding of how mutations in the amino-terminal region contribute to the cancer predisposition syndrome tylosis with esophageal cancer (TOC).
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	31.05.2023
Dateien geändert am:	31.05.2023
Promotionsantrag am:	23.08.2021
Datum der Promotion:	11.05.2023