Dokument: Die Hemmung der Sphingosin-1-Phosphat (S1P) -Lyase verbessert die post-ischämische kardiale Heilung via S1P-Rezeptor 1

Titel:	Die Hemmung der Sphingosin-1-Phosphat (S1P) -Lyase verbessert die post-ischämische kardiale Heilung via S1P-Rezeptor 1
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=62144
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20230309-112906-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Ahlbrecht, Samantha [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,11 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 04.03.2023 / geändert 04.03.2023
Beitragende:	PD Dr. med. Amin Polzin [Gutachter] PD Dr. med. Buchbender, Christian [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Noch immer stellen kardiovaskuläre Erkrankungen, zu denen der akute Myokardinfarkt (AMI) zählt, die häufigste Todesursache weltweit dar. Die chronische Herzinsuffizienz als Folge des AMI ist mit einer hohen Mortalität assoziiert und ist zudem, bei der daraus resultierenden Erwerbsunfähigkeit, von hoher sozioökonomischer Bedeutung. Bisher gibt es nur wenige therapeutische Optionen, die den Umbau von kardialem Muskelgewebe nach einer Ischämie positiv beeinflussen können. Bekanntermaßen können Ischämie-/Reperfusionschäden durch eine Erhöhung der Konzentration des bioaktiven Sphingolipid Sphingosin-1-Phosphat (S1P) reduziert werden. Dennoch ist dessen Einfluss auf den post-ischämischen kardialen Umbau bisher unbekannt. Wir hypothetisieren, dass eine Erhöhung der S1P-Konzentration auch den post-ischämischen myokardialen Umbau, unabhängig von der Infarktgröße, verbessert. Dazu haben wir einen AMI bei Mäusen hervorgerufen, indem der Ramus interventricularis anterior (RIVA) durch eine transiente oder permanente Ligatur verschlossen wurde. Sieben Tage zuvor und während des gesamten Beobachtungszeitraumes erhielten die Mäuse den S1P-Lyase Inhibitor 4-Deoxypyridoxin (DOP), um den Abbau von S1P zu hemmen und somit dessen Konzentration zu erhöhen. Die kardiale Funktion, sowie der Heilungsprozess, wurden durch Histologie, transthorakale Echokardiografie, kardiale Magnetresonanztomographie, Immunhistochemie, Polymerase-Ketten-Reaktion und Durchflusszytometrie untersucht. Zudem wurden die Effekte zwischen Wildtyp-Mäusen und S1P-Rezeptor-1 (S1PR1) -defizienten Mäusen, die keinen S1PR1 auf Kardiomyozyten exprimieren, verglichen. Einen Tag nach transienter oder permanenter Ligatur konnten keine Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe und der Gruppe, die mit DOP vorbehandelt wurde, in Bezug auf Infarktgröße und kardiale Funktion festgestellt werden. An Tag Fünf kam es zu einer Senkung der zirkulierenden Lymphozyten und einer Reduktion der myokardialen Granulozyten und Makrophagen. An Tag 21 zeigten die Mäuse mit DOP-Vorbehandlung eine bessere kardiale Funktion und zudem kleinere Infarktnarben. Dieser Effekt war in den Kardiomyozyten-spezifischen S1PR1-defizienten Mäusen aufgehoben. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass eine Erhöhung der S1P-Konzentration die myokardialen Umbau- und Heilungsprozesse nach AMI verbessert. Der Effekt wird über den S1PR1 erzielt. Aus diesem Grund könnte der S1P-Metabolismus ein vielversprechender pharmakologischer Angriffspunkt sein und somit auch, unabhängig von der initialen Infarktgröße, additiv zum interventionellen Eingriff helfen. Cardiovascular diseases, such as acute myocardial infarction (AMI), are still the most frequent cause of death all around the world. Chronic heart failure after AMI is associated with a high mortality and alongside leads to unemployability, causing a huge socio-economic burden. So far, therapeutic options targeting the post-ischemic myocardial repair are rare. It is known that by increasing the concentration of sphingosin-1-phosphate (S1P), a bioactive sphingolipid with important immunological functions, ischemia/reperfusion injury can be reduced. Still, the role of S1P regarding the post-ischemic cardiac remodeling is yet unknown. We hypothesized that an increased concentration of S1P leads to an improved post-ischemic myocardial remodeling, independently of the initial scar size, and can contribute to cardioprotection. Therefore, we induced an AMI via transient or permanent ligation of the left anterior descending artery (LAD) in mice, that were treated with 4-deoxypyridoxine (DOP) 7 days antecedently. DOP enables an increase of S1P-concentrations by inhibiting the S1P-lyase. Myocardial healing and cardiac function were examined with histology, cardiovascular magnetic resonance imaging (cMRI), echocardiography, immunohistochemistry, real-time polymerase chain reaction (PCR) and fluorescence activated cell sorting (FACS). Moreover, the effects were compared between wildtype mice and cardiomyocyte specific S1P-receptor-1 (S1PR1) deficient mice. On the first day after permanent LAD ligation, no differences in between the control and the DOP treated group regarding infarct size and cardiac function could be seen. On the fifth day, circulating lymphocytes, myocardial granulocytes and myocardial macrophages were reduced in the DOP group. Further, myocardial scar size and cardiac function were improved on day 21 after ischemia in DOP treated mice. This effect was abrogated in the S1PR1 transgenic mice. In summary, it could be shown that an increased S1P-concentration induced by DOP improved the myocardial repair- and healing after AMI. The effect was mediated via S1PR1. Therefore, S1P-metabolism might be a promising pharmacological target as adjunctive therapy to revascularization to exert a positive influence on the post-infarction myocardial remodeling.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	09.03.2023
Dateien geändert am:	09.03.2023
Promotionsantrag am:	08.12.2022
Datum der Promotion:	28.02.2023