Dokument: CsA is promoting tumor-like invasion in a long-term human skin equivalent

Titel:	CsA is promoting tumor-like invasion in a long-term human skin equivalent
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=61729
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20230117-151816-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Worst, Philipp [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,85 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 17.01.2023 / geändert 17.01.2023
Beitragende:	Prof. Dr. Boukamp, Petra [Gutachter] Prof. Dr. Fischer, Jens W. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Organtransplantationspatienten leiden aufgrund der Behandlung mit Immunsuppressiva häufig unter schweren Nebenwirkungen. Eines der meist verwendeten Immunsuppressiva, Cycolosporin A (CsA), erhöht zum Beispiel das Risiko für kutane Plattenepithelkarzinome (cSCC) um das 250-fache. Man nimmt an, dass, zusätzlich zu UV-Licht induzierten Schäden in den Hautzellen, die durch CsA induzierte Immunsuppression von Relevanz für das erhöhte Krebsrisiko ist. Es gibt jedoch Hinweise, dass CsA, unabhängig von der Immunsuppression, auch direkte Effekte auf die Haut hat. Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, welche Veränderungen durch CsA in den Hautzellen induziert werden, und ob diese für die erhöhte Tumorrate relevant sind. Hierzu wurden in vivo ähnliche und immundefiziente organotypische Kulturen (OTC) verwendet. Mit Hilfe dieser OTCs, bestehend aus einem epidermalen und einem dermalen Kompartiment, konnten wir die Effekte einer Behandlung mit CsA im Gewebekontext über mehrere Wochen untersuchen. Für das epidermale Kompartiment der OTCs wurden zunächst immortalisierte aber nicht-tumorigene Keratinozyten (HaCaT) eingesetzt. Diese weisen UV-Licht spezifische p53-Mutationen sowie mehrere in cSCCs häufig aufzufindende chromosomale Veränderungen auf und repräsentieren somit präneoplastische Keratinozyten, wie sie in normaler humaner Haut zu finden sind. Die Behandlung der HaCaT-OTCs mit CsA führte zu einer deutlichen Verbesserung der epidermalen Organisation. Zusätzlich gewannen sie die Fähigkeit zum invasiven Wachstum. Dies korrelierte mit einer partiellen Degradierung von Basalmembrankomponenten, vor allem von Kollagen VII, und einer Schwächung der Kollagenstruktur der Matrix. Die RNA-Expressionsanalyse zeigte sowohl in den epidermalen HaCaT-Zellen als auch in den dermalen Fibroblasten eine CsA-spezifische Regulation der Akt-mTOR Signalkaskade. Tatsächlich wirkte die Inhibierung von Akt1 mittels Triciribine dem durch CsA induzierten invasiven Verhalten entgegen während die Differenzierungseffekte bestehen blieben. Um zu untersuchen, ob die beobachteten Effekte HaCaT-spezifisch sind, wurden zusätzlich OTC-Studien mit normalen epidermalen humanen Keratinozyten (NHEK) durchgeführt. Eine 10-wöchige Behandlung der NHEK-OTCs mit einer Kombination aus CsA und Sonnenlicht führte ebenfalls zu einer partiellen Degradation der Basalmembran und der dermalen Matrix, sowie zur Induktion einer Fibrose ähnlichen Differenzierung der Fibroblasten. Zusammengefasst demonstrieren diese Ergebnisse deutliche Immunsuppression unabhängige Effekte von CsA auf die kutanen Zellen, insbesondere auf die präneoplastischen HaCaT-Zellen, welche die Fähigkeit zum invasiven Verhalten erlangen. Ein vergleichbares Phänomen könnte auch in der Haut der Transplantationspatienten auftreten, was die erhöhte Tumorrate miterklären würde. Organ transplant recipients submitted to immunosuppressive drug treatment often suffer from severe side effects. One of the most commonly used immunosuppressant drugs, Cyclosporin A (CsA), increases the risk for cutaneous squamous cell carcinomas (cSCC) by 250 times. It is believed that in addition to UV-induced damage in the skin cells, the CsA dependent immunosuppression is of relevance for the increased tumor risk. However, there are also indications for immunosuppression-independent off-target effects of CsA on skin cells.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Institut für Umweltmedizinische Forschung (IUF) an der HHU
Dokument erstellt am:	17.01.2023
Dateien geändert am:	17.01.2023
Promotionsantrag am:	10.10.2019
Datum der Promotion:	27.11.2019
Verweise:	Dieses Dokument ist neue Version von Dokument 51883