Dokument: Regulation of hepatic miRNAs by hypoosmolarity

Titel:	Regulation of hepatic miRNAs by hypoosmolarity
Weiterer Titel:	Regulation von hepatischen miRNAs durch Hypoosmolarität
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=61546
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20230103-114208-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Bardeck, Nils [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 6,50 MB in 3 Dateien [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 19.12.2022 / geändert 19.12.2022
Beitragende:	Prof. Dr. med. vom Dahl, Stephan [Gutachter] Prof. Dr. Gohlke Holger [Gutachter]
Dokumententyp (erweitert):	Dissertation
Beschreibungen:	Leberzellen sind durch ihre kritische anatomische Lage mit dem Portalgefäßsystem und dem restlichen Blutkreislauf in stetiger Verbindung. Folglich sind sie großen Konzentrationsveränderungen von gelösten Stoffen wie Aminosäuren, Gallensäuren und Glukose ausgesetzt. Die gelösten Stoffe erzeugen einen osmotischen Gradienten und induzieren eine transmembrane Wasserbewegung. Damit das ursprüngliche Zellvolumen wiederhergestellt werden kann, erfolgt eine adaptive Reaktion, welche eine passive Wasserbewegung induziert. Veränderungen des Zellvolumens sind wichtige Regulatoren von Zellfunktionen und der damit einhergehenden Genexpression. Sie können als eine Art Transmitter als Reaktion auf verschiedene Stimuli, wie die durch die Hormone Insulin und Glukagon, wirken. Zellvolumenänderungen durch eine Verschiebung der Osmolarität treten auch bei einer Vielzahl von Krankheiten auf, wie der Leberzirrhose und der hepatischen Enzephalopathie. Der mechanische Stimulus, welcher auf die Leberzellen durch Hypoosmolarität ausgeübt wird, tritt ebenfalls bei regenerativen Prozessen in der Leber auf. In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass eine Zellschwellung, welche durch Hypoosmolarität induziert wird, zu einer erhöhte Zellproliferation führt. Mit dem Ziel, eine Beteiligung von microRNA Prozessen zu identifizieren, welche durch Zellschwellung induziert werden, wurden Leberperfusionen durchgeführt. Anschließend wurden diese über Transkriptomanalysen und quantitativer PCR untersucht. In der vorliegenden Doktorarbeit konnten spezifische Veränderungen auf Transkriptomebene als eine direkte Reaktion auf Hypoosmolarität gezeigt werden. Weiterhin konnte die microRNA miR-141-3p als eine osmotisch sensitive microRNA identifiziert werden. Durch die Bindung an die 3’UTR der mRNA von spezifischen Genen, wie der Cyclin-abhängigen Kinase 8 (Cdk8), übt miR-141-3p einen antagonistischen Effekt auf Prozesse wie die Zellproliferation aus. Eine Untersuchung von isolierten primären Hepatozyten zeigte ebenfalls eine Heraufregulation der miR-141-3p nach einer Zellschwellung. Durch Inhibitor-Perfusionen konnte nachgewiesen werden, dass miR-141-3p über den MAP-Kinase-Weg durch die Kinasen Erk-1/2 und p38MAPK reguliert wird. Weiterhin konnte eine Beteiligung der miR-141-3p und deren Zielgen Cdk8 an regenerativen Prozessen der Leber nach einer partiellen Hepatektomie nachgewiesen werden. Die vorgelegte Arbeit weist der microRNA miR-141-3p eine mögliche Schlüsselrolle bei der Zellproliferation zu. Die hier aufgezeigten Befunde legen die Vermutung nahe, dass miR-141-3p durch die Modulierung von spezifischen Zielgenen eine Terminierung von proliferativen Effekten hervorruft, um die Zelle vor einer möglichen Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) zu bewahren. Liver cells are connected to the portal vasculature and the rest of the bloodstream by their critical anatomical location. Consequently, they are exposed to large concentration changes of solutes such as amino acids, bile acids, and glucose. These solutes create an osmotic gradient which induces transmembrane water movement. In order for the original cell volume to be restored, an adaptive response occurs that induces passive water movement. Alterations of cell volume are important regulators of cell function and associated gene expression. They can act as a type of second messenger in response to various stimuli, such as those produced by hormones like insulin and glucagon. Cell volume changes due to a shift in osmolarity also occur in a variety of diseases, such as liver cirrhosis and hepatic encephalopathy. In the past, it has been shown that cell swelling induced by hypoosmolarity leads to increased cell proliferation. With the aim to identify an involvement of microRNAs in processes induced by hypoosmolarity, liver perfusions were performed and subsequently investigated via transcriptome analyses and quantitative PCR. In the present PhD thesis, specific changes at the transcriptomic level as a direct response to hypoosmolarity were shown. Furthermore, the microRNA miR-141-3p was identified as an osmotically sensitive microRNA. By binding to the 3'UTR of the mRNA of specific genes, such as cyclin-dependent kinase 8 (Cdk8), miR-141-3p exerts an antagonistic effect on processes such as cell proliferation. An examination of isolated primary hepatocytes also showed upregulation of miR-141-3p under hypoosmolarity. Inhibitor perfusions demonstrated that miR-141-3p is regulated via mitogen-activated protein kinases Erk-1/2 and p38MAPK. Furthermore, miR-141-3p and its target gene Cdk8 were shown to be involved in the regenerative process of the liver after partial hepatectomy was conducted. Taken together, the present study assigns a possible key role to the microRNA miR-141-3p in cell proliferation. The findings revealed here suggest that miR-141-3p induces termination of proliferative effects by modulating its specific target genes to protect the cell from possible hepatocellular carcinoma (HCC) development.
Quelle:	siehe Literaturverzeichnis
Rechtliche Vermerke:	-
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Bezug:	07/2018 - 06/2021
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie
Dokument erstellt am:	03.01.2023
Dateien geändert am:	03.01.2023
Promotionsantrag am:	02.03.2022
Datum der Promotion:	09.12.2022