Dokument: Morphologische Phänotypisierung von Mausmodellen für familiäre Kardiomyopathien nach Ischämie und Reperfusion
| Titel: | Morphologische Phänotypisierung von Mausmodellen für familiäre Kardiomyopathien nach Ischämie und Reperfusion | |||||||
| Weiterer Titel: | Morphological phenotyping of mouse models for familial cardiomyopathies after ischemia and reperfusion | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=61427 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20221214-082312-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Sonneck, Marian Daniel [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Univ.-Prof.Dr. Schmitt, Joachim [Betreuer/Doktorvater] Prof. Krüger, Martina [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Herz- und Kreislauferkrankungen stehen in Deutschland und in anderen Industrienationen an der Spitze der Mortalitätsstatistiken. Komorbiditäten verschlechtern zusätzlich die Prognose betroffener Patienten. Wir haben untersucht, welchen Einfluss angeborene Herzmuskelerkrankungen auf die morphologischen Veränderungen des Herzgewebes nach einem Myokardinfarkt haben. Dafür wurden drei Mausmodelle mit humanen Punktmutationen im kardialen Myosin, die hypertrophische Kardiomyopathien (HCM, Mutationen R719W und R453C) bzw. dilatative Kardiomyopathien (DCM, Mutation F764L) induzieren, sowie Wildtyp-Geschwistertiere vergleichend untersucht. Im Alter von elf Wochen wurde operativ durch 60-minütige Ligatur des Ramus interventricularis anterior eine lokale myokardiale Ischämie mit anschließender Reperfusion (I/R) induziert. Vier Wochen später wurden die Herzen dieser Tiere und altersgleicher Kontrollen ohne I/R entnommen, gewogen und serielle histologische Schnitte angefertigt. Auf unterschiedlichen transversalen Schnittebenen durch die linken Ventrikel wurden gefärbte Präparate (Siriusrot, wheat germ agglutinin) hinsichtlich der Parameter Ventrikelgröße, Myokardfläche, Myozytengröße und interstitielle Fibrose quantitativ analysiert. Die Größe der Myozyten des remote Myokards, dem nicht-ischämischen Bereich, der den Verlust des infarzierten Gewebes funktionell kompensieren muss, war vier Wochen nach I/R ausschließlich in R719W-Mutanten im Vergleich zu Kontrolltieren gleichen Genotyps ohne I/R signifikant erhöht (308,2 ± 59,5 µm² versus 214,7 ± 7,9 µm²; p<0,05). Auch in den Papillarmuskeln waren die Myozyten dieser Gruppe am größten. Das Gleiche galt für die Myokardfläche, die Ventrikellumina und das Herzgewicht. Das Ausmaß der interstitiellen Fibrose des remote Myokards zeigte in allen Gruppen nach I/R keine Unterschiede, wobei die Werte in den Gruppen R719W und R453C höher lagen als für F764L (R719W, 4,42 ± 2,73 %; R453C, 9,89 ± 4,92 %; F764L, 2,43 ± 0,92 %). Überraschenderweise zeigte sich bei F764L-Tieren für keinen der untersuchten Parameter nach I/R ein Anstieg.
Die Daten zeigen, dass die HCM-Mutationen R719W und R453C im Gegensatz zu der DCM-Mutation F764L binnen vier Wochen nach I/R im remote Myokard verstärkt Hypertrophie und Fibrose induzieren. Damit könnte spekuliert werden, dass Patienten mit einer HCM-Mutation (Prävalenz in der Bevölkerung ca. 1:500) nach einem Myokardinfarkt möglicherweise von einer intensivierten pharmakologischen Therapie zur Beeinflussung des kardialen remodeling profitieren könnten.Cardiovascular diseases are at the top of mortality statistics in Germany and other industrialized nations. Comorbidities additionally worsen the prognosis of affected patients. We investigated the influence of congenital heart muscle diseases on the morphological changes in heart tissue after a myocardial infarction. For this purpose, three mouse models with human point mutations in cardiac myosin, which induce hypertrophic cardiomyopathies (HCM, mutations R719W and R453C) respectively dilated cardiomyopathies (DCM, mutation F764L), as well as wild type sibling animals were compared. At the age of eleven weeks, local myocardial ischemia with subsequent reperfusion (I/R) was surgically induced by 60-minute ligation of the ramus anterior interventricular. Four weeks later, the hearts of these animals and age-matched controls without I/R were extracted, weighed and serial histological sections were sliced. On different transverse histological sections through the left ventricles, stained specimens (sirius red, wheat germ agglutinin) were quantitatively analyzed with regard to the parameters ventricle size, myocardial area, myocyte size and interstitial fibrosis. The size of the myocytes of the remote myocardium, the non-ischemic area that must functionally compensate for the loss of infarct-affected tissue, was significantly increased four weeks after I/R exclusively in R719W mutants compared to control animals of the same genotype without I/R (308.2 ± 59.5 μm² versus 214.7 ± 7.9 μm²; p<0.05). Also in the papillary muscles, the myocytes of this group were the largest. The same was true for myocardial area, ventricular lumen, and heart weight. The extent of interstitial fibrosis of the remote myocardium showed no significant differences in all groups after I/R, although the measured values in the groups R719W and R453C were higher than for F764L (R719W, 4.42 ± 2.73 %; R453C, 9,89 ± 4,92 %; F764L, 2.43 ± 0.92 %). Surprisingly, for F764L animals, there was no increase for any of the examined parameters with I/R. The data show that the HCM mutations R719W and R453C, in contrast to the DCM mutation F764L, induce increased hypertrophy and fibrosis in the remote myocardium within four weeks after I/R. Thus, it could be speculated that patients with an HCM mutation (prevalence in the population about 1:500) after a myocardial infarction could possibly benefit from intensified pharmacological therapy to influence cardiac remodeling. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 14.12.2022 | |||||||
| Dateien geändert am: | 14.12.2022 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 13.01.2022 | |||||||
| Datum der Promotion: | 01.12.2022 |
