Dokument: Untersuchung der Rolle des IGF-1 und des Ea-Peptids im isolierten Mausherzen nach Langendorff während der Akutphase nach kardialer Ischämie

Titel:	Untersuchung der Rolle des IGF-1 und des Ea-Peptids im isolierten Mausherzen nach Langendorff während der Akutphase nach kardialer Ischämie
Weiterer Titel:	Investigation of the role of IGF-1 and Ea peptide during the acute phase after myocardial ischemia within an isolated heart model
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=61417
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20230103-104846-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Reffelt, Heiko Alexander [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,35 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.12.2022 / geändert 12.12.2022
Beitragende:	Prof. Dr. Gödecke Axel [Gutachter] Dr. med.habil. Herminghaus, Anna [Gutachter]
Stichwörter:	IGF-1, EA-Peptid, Myokardinfarkt, kardiale Ischämie, isoliertes Herzmodell nach Langendorff
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Epidemiologische Daten zeigen, dass bei Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt niedrigere IGF-1 Spiegel mit einer schlechteren Prognose korrelieren. Dieser kardioprotektive Effekt von IGF-1 wird auch in präklinischen, tierexperimentellen Arbeiten bestätigt. Ein besonders ausgeprägter kardioprotektiver Effekt wurde in einer transgenen Mauslinie mit kardialer Überexpression des Propeptids IGF-1/Ea nachgewiesen. Allerdings ist hierbei unklar, ob der protektive Effekt ausschließlich auf das reife IGF-1 zurückzuführen ist, oder ob dem Ea- Peptid eine Bedeutung zukommt. Grundlage für diese Frage sind Hinweise aus Zellkulturexperimenten, in welchen sowohl eine direkte biologische Wirkung des Ea-Peptids als auch eine Modulation von IGF-1 induzierten Effekten nachgewiesen werden konnte. Vor diesem Hintergrund wurde in dieser Arbeit untersucht, ob IGF-1, das Ea-Peptid oder eine Kombination beider eine kardioprotektive Wirkung auf den akuten Myokardschaden nach einer myokardialen Ischämie und Reperfusion haben. Hierzu wurden isolierte Herzen männlicher C57Bl/6J Mäuse an der Langendorff-Anlage perfundiert. Nach einer Einschlagphase durchliefen die Herzen eine 25 minütige globale Ischämie sowie eine 60 minütige Reperfusion. Während der Reperfusion wurden IGF-1, das Ea-Peptid, IGF-1 plus Ea-Peptid oder Vehikel appliziert, und die linksventrikuläre Funktion sowie die LDH-Freisetzung analysiert. Zudem wurde die Phosphorylierung der Proteinkinasen AKT, GSK und ERK mittels Western Blot sowohl in den Herzen, welche die Ischämie und Reperfusion unterliefen, als auch in nicht- ischämischen Herzen untersucht. IGF-1, das Ea-Peptid und die Kombination beider Substanzen hatte weder einen Effekt auf die kardiale Funktion noch auf die LDH-Freisetzung nach myokardialer Ischämie und Reperfusion. Des Weiteren hatte das Ea-Peptid keinen Effekt auf den Phosphorylierungsgrad von AKT, GSK und ERK, und führte zu keiner Modulation der IGF-1 aktivierten Signalwege, sowohl nach Ischämie und Reperfusion, als auch ohne Ischämie. Zusammenfassend haben IGF-1 und das Ea-Peptid keinen protektiven Effekt im isolierten Herzmodell nach Langendorff während der Akutphase nach kardialer Ischämie. Das Ea-Peptid hat keinen signifikanten Effekt auf die IGF-1 Signalkaskade am isolierten Herzen mit und ohne Ischämie. Epidemiological data have shown a poor prognosis after myocardial infarction for patients with lower IGF-1 serum concentrations. This cardioprotective effect of IGF-1 has also been seen in animal models, especially in transgenic mice with an overexpression of the propeptid IGF-1/Ea. However, it has not been investigated, if the cardioprotection is caused by IGF-1 alone or if the Ea peptid could be an important factor. Recently cell experiments have provided evidence that Ea might have an own biological activity and modulate the IGF-1 signaling. Based on that findings it was investigated, if IGF-1, Ea or a combination of both is able to reduce myocardial injury after ischemia and reperfusion. Isolated and perfused hearts of C57Bl/6J mice in a Langendorff model were analyzed. After a period of stabilization, the hearts underwent 25 minutes of ischemia, to be followed by 60 minutes of reperfusion. During reperfusion IGF-1, Ea, a combination of both or vehicel were applied, and heart function and LDH release were monitored. Moreover, the phosphorylation of the protein kinases AKT, GSK and ERK of hearts exposed to ischemia/reperfusion and of hearts that did not underwent ischemia/reperfusion were analyzed by a Western blot. Neither IFG-1, Ea nor a combination of both had an effect on the cardiac function or the release of LDH after myocardial ischemia and reperfusion. Furthermore, Ea did not have an effect on the phosphorylation of AKT, GSK, and ERK or modulate the IGF-1 signaling with or without ischemia and reperfusion. In summary, IGF-1 and the Ea-Peptide did not improve the outcome after acute myocardial infarction in an isolated Langendorff heart model. Ea-Peptide did not modulate IGF-1 mediated effects on protein phosphorylation with and without ischemia of the isolated heart.
Quellen:	1. Statistisches Bundesamt. Sterbefälle durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen insgesamt 2020. 25.01.2022. 2. Statistisches Bundesamt. Gestorbene: Deutschland, Jahre, Todesursachen, Geschlecht. 25.01.2022. 3. Freisinger E, Sehner S, Malyar NM, Suling A, Reinecke H and Wegscheider K. Nationwide Routine-Data Analysis of Sex Differences in Outcome of Acute Myocardial Infarction. Clin Cardiol. 2018;41:1013-1021. 4. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L and Investigators IS. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364:937-52. 5. Keil U, Liese AD, Hense HW, Filipiak B, Doring A, Stieber J and Lowel H. Classical risk factors and their impact on incident non-fatal and fatal myocardial infarction and all- cause mortality in southern Germany. Results from the MONICA Augsburg cohort study 1984-1992. Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Diseases. Eur Heart J. 1998;19:1197-207. 6. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Chaitman BR, Bax JJ, Morrow DA, White HD and Executive Group on behalf of the Joint European Society of Cardiology /American College of Cardiology /American Heart Association /World Heart Federation Task Force for the Universal Definition of Myocardial I. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018). Circulation. 2018;138:e618-e651. 7. Neumann FJ, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U, Byrne RA, Collet JP, Falk V, Head SJ, Juni P, Kastrati A, Koller A, Kristensen SD, Niebauer J, Richter DJ, Seferovic PM, Sibbing D, Stefanini GG, Windecker S, Yadav R, Zembala MO and Group ESCSD. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2019;40:87-165. 8. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet JP, Costa F, Jeppsson A, Juni P, Kastrati A, Kolh P, Mauri L, Montalescot G, Neumann FJ, Petricevic M, Roffi M, Steg PG, Windecker S, Zamorano JL, Levine GN, Group ESCSD, Guidelines ESCCfP and Societies ESCNC. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018;39:213-260. 9. Roffi M, Patrono C, Collet JP, Mueller C, Valgimigli M, Andreotti F, Bax JJ, Borger MA, Brotons C, Chew DP, Gencer B, Hasenfuss G, Kjeldsen K, Lancellotti P, Landmesser U, Mehilli J, Mukherjee D, Storey RF, Windecker S and Group ESCSD. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST- segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37:267-315. 44 10. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, Caforio ALP, Crea F, Goudevenos JA, Halvorsen S, Hindricks G, Kastrati A, Lenzen MJ, Prescott E, Roffi M, Valgimigli M, Varenhorst C, Vranckx P, Widimsky P and Group ESCSD. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST- segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39:119-177. 11. Gesundheitsberichterstattung des Bundes. Daten zu Herzinfarkten in der Region Augsburg (Mortalität, Morbidität, Letalität, Vorerkrankungen, medizinische Versorgung). 2021, 15. Februar. 12. Bhar-Amato J, Davies W and Agarwal S. Ventricular Arrhythmia after Acute Myocardial Infarction: 'The Perfect Storm'. Arrhythm Electrophysiol Rev. 2017;6:134-139. 13. Stone SG, Serrao GW, Mehran R, Tomey MI, Witzenbichler B, Guagliumi G, Peruga JZ, Brodie BR, Dudek D, Mockel M, Brener SJ, Dangas G and Stone GW. Incidence, predictors, and implications of reinfarction after primary percutaneous coronary intervention in ST-segment-elevation myocardial infarction: the Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction Trial. Circ Cardiovasc Interv. 2014;7:543-51. 14. Reeder GS. Identification and treatment of complications of myocardial infarction. Mayo Clin Proc. 1995;70:880-4. 15. Burke AP and Virmani R. Pathophysiology of acute myocardial infarction. Med Clin North Am. 2007;91:553-72; ix. 16. Heusch G and Gersh BJ. The pathophysiology of acute myocardial infarction and strategies of protection beyond reperfusion: a continual challenge. Eur Heart J. 2017;38:774- 784. 17. Kroemer G and Reed JC. Mitochondrial control of cell death. Nat Med. 2000;6:513-9. 18. Borutaite V, Budriunaite A, Morkuniene R and Brown GC. Release of mitochondrial cytochrome c and activation of cytosolic caspases induced by myocardial ischaemia. Biochimica et biophysica acta. 2001;1537:101-9. 19. Porter AG and Janicke RU. Emerging roles of caspase-3 in apoptosis. Cell Death Differ. 1999;6:99-104. 20. Nian M, Lee P, Khaper N and Liu P. Inflammatory cytokines and postmyocardial infarction remodeling. Circulation research. 2004;94:1543-53. 21. Pfeffer MA and Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction. Experimental observations and clinical implications. Circulation. 1990;81:1161-72. 22. Rosen T and Bengtsson BA. Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet. 1990;336:285-8. 23. Juul A, Scheike T, Davidsen M, Gyllenborg J and Jorgensen T. Low serum insulin- like growth factor I is associated with increased risk of ischemic heart disease: a population- based case-control study. Circulation. 2002;106:939-44. 45 24. Yamaguchi H, Komamura K, Choraku M, Hirono A, Takamori N, Tamura K, Akaike M and Azuma H. Impact of serum insulin-like growth factor-1 on early prognosis in acute myocardial infarction. Internal medicine (Tokyo, Japan). 2008;47:819-25. 25. Bourron O, Le Bouc Y, Berard L, Kotti S, Brunel N, Ritz B, Leclercq F, Tabone X, Drouet E, Mulak G, Danchin N and Simon T. Impact of age-adjusted insulin-like growth factor 1 on major cardiovascular events after acute myocardial infarction: results from the fast-MI registry. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:1879-86. 26. Jones JI and Clemmons DR. Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions. Endocr Rev. 1995;16:3-34. 27. Brisson BK and Barton ER. New Modulators for IGF-I Activity within IGF-I Processing Products. Frontiers in endocrinology. 2013;4:42. 28. Liu JP, Baker J, Perkins AS, Robertson EJ and Efstratiadis A. Mice carrying null mutations of the genes encoding insulin-like growth factor I (Igf-1) and type 1 IGF receptor (Igf1r). Cell. 1993;75:59-72. 29. Reeves I, Abribat T, Laramee P, Jasmin G and Brazeau P. Age-related serum levels of insulin-like growth factor-I, -II and IGF-binding protein-3 following myocardial infarction. Growth Horm IGF Res. 2000;10:78-84. 30. Dean HJ, Kellett JG, Bala RM, Guyda HJ, Bhaumick B, Posner BI and Friesen HG. The effect of growth hormone treatment on somatomedin levels in growth hormone-deficient children. J Clin Endocrinol Metab. 1982;55:1167-73. 31. Cohick WS and Clemmons DR. The insulin-like growth factors. Annu Rev Physiol. 1993;55:131-53. 32. Clemmons DR and Van Wyk JJ. Factors controlling blood concentration of somatomedin C. Clin Endocrinol Metab. 1984;13:113-43. 33. Hwa V, Oh Y and Rosenfeld RG. The insulin-like growth factor-binding protein (IGFBP) superfamily. Endocr Rev. 1999;20:761-87. 34. Troncoso R, Ibarra C, Vicencio JM, Jaimovich E and Lavandero S. New insights into IGF-1 signaling in the heart. Trends in endocrinology and metabolism: TEM. 2014;25:128-37. 35. Ito H, Hiroe M, Hirata Y, Tsujino M, Adachi S, Shichiri M, Koike A, Nogami A and Marumo F. Insulin-like growth factor-I induces hypertrophy with enhanced expression of muscle specific genes in cultured rat cardiomyocytes. Circulation. 1993;87:1715-21. 36. Delaughter MC, Taffet GE, Fiorotto ML, Entman ML and Schwartz RJ. Local insulin- like growth factor I expression induces physiologic, then pathologic, cardiac hypertrophy in transgenic mice. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 1999;13:1923-9. 37. Kardami E. Stimulation and inhibition of cardiac myocyte proliferation in vitro. Mol Cell Biochem. 1990;92:129-35. 38. Siddle K. Molecular basis of signaling specificity of insulin and IGF receptors: neglected corners and recent advances. Frontiers in endocrinology. 2012;3:34. 46 39. Kavran JM, McCabe JM, Byrne PO, Connacher MK, Wang Z, Ramek A, Sarabipour S, Shan Y, Shaw DE, Hristova K, Cole PA and Leahy DJ. How IGF-1 activates its receptor. Elife. 2014;3. 40. Hakuno F and Takahashi SI. IGF1 receptor signaling pathways. J Mol Endocrinol. 2018;61:T69-T86. 41. Alessi DR, Andjelkovic M, Caudwell B, Cron P, Morrice N, Cohen P and Hemmings BA. Mechanism of activation of protein kinase B by insulin and IGF-1. EMBO J. 1996;15:6541-51. 42. Manning BD and Cantley LC. AKT/PKB signaling: navigating downstream. Cell. 2007;129:1261-74. 43. Brisson BK and Barton ER. Insulin-like growth factor-I E-peptide activity is dependent on the IGF-I receptor. PloS one. 2012;7:e45588. 44. Reiss K, Kajstura J, Zhang X, Li P, Szoke E, Olivetti G and Anversa P. Acute myocardial infarction leads to upregulation of the IGF-1 autocrine system, DNA replication, and nuclear mitotic division in the remaining viable cardiac myocytes. Exp Cell Res. 1994;213:463-72. 45. Yamamura T, Otani H, Nakao Y, Hattori R, Osako M and Imamura H. IGF-I differentially regulates Bcl-xL and Bax and confers myocardial protection in the rat heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001;280:H1191-200. 46. Davani EY, Brumme Z, Singhera GK, Cote HC, Harrigan PR and Dorscheid DR. Insulin-like growth factor-1 protects ischemic murine myocardium from ischemia/reperfusion associated injury. Critical care (London, England). 2003;7:R176-83. 47. Buerke M, Murohara T, Skurk C, Nuss C, Tomaselli K and Lefer AM. Cardioprotective effect of insulin-like growth factor I in myocardial ischemia followed by reperfusion. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1995;92:8031-5. 48. Santini MP, Tsao L, Monassier L, Theodoropoulos C, Carter J, Lara-Pezzi E, Slonimsky E, Salimova E, Delafontaine P, Song YH, Bergmann M, Freund C, Suzuki K and Rosenthal N. Enhancing repair of the mammalian heart. Circulation research. 2007;100:1732-40. 49. Ruseska I and Zimmer A. Internalization mechanisms of cell-penetrating peptides. Beilstein J Nanotechnol. 2020;11:101-123. 50. Heinen A, Nederlof R, Panjwani P, Spychala A, Tschaidse T, Reffelt H, Boy J, Raupach A, Godecke S, Petzsch P, Kohrer K, Grandoch M, Petz A, Fischer JW, Alter C, Vasilevska J, Lang P and Godecke A. IGF1 Treatment Improves Cardiac Remodeling after Infarction by Targeting Myeloid Cells. Mol Ther. 2019;27:46-58. 51. Larsen TS, Belke DD, Sas R, Giles WR, Severson DL, Lopaschuk GD and Tyberg JV. The isolated working mouse heart: methodological considerations. Pflugers Arch. 1999;437:979-85. 47 52. Stenslokken KO, Rutkovskiy A, Kaljusto ML, Hafstad AD, Larsen TS and Vaage J. Inadvertent phosphorylation of survival kinases in isolated perfused hearts: a word of caution. Basic Res Cardiol. 2009;104:412-23. 53. Bell JR, Eaton P and Shattock MJ. Role of p38-mitogen-activated protein kinase in ischaemic preconditioning in rat heart. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008;35:126-34.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Herz- und Kreislaufphysiologie
Dokument erstellt am:	03.01.2023
Dateien geändert am:	03.01.2023
Promotionsantrag am:	10.02.2022
Datum der Promotion:	24.11.2022