Dokument: Der Einfluss des Hüllproteins des pathogenen humanen endogenen Retrovirus Typ W auf den Phänotyp primärer neonataler Mikrogliazellen der Wistar-Ratte im Kontext der Multiplen Sklerose

Titel:	Der Einfluss des Hüllproteins des pathogenen humanen endogenen Retrovirus Typ W auf den Phänotyp primärer neonataler Mikrogliazellen der Wistar-Ratte im Kontext der Multiplen Sklerose
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=61233
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20221123-131322-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Sogorski, Lisa Marleen [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,51 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 21.11.2022 / geändert 21.11.2022
Beitragende:	Prof. Dr. Patrick Küry [Gutachter] Prof. Dr. med. Ulrich Germing [Gutachter]
Stichwörter:	pHERV-W, Multiple Sklerose, Mikroglia
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche, demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), deren Pathogenese bislang nicht abschließend geklärt ist. Als möglicher pathogener Ko-Faktor bei ihrer Entstehung wird das Hüllprotein (ENV) des sogenannten pathogenen humanen endogenen Retrovirus Typ W diskutiert, da epidemiologische Studien einen Zusammenhang zwischen einer Aktivierung dieses Virus und der Prognose und dem Verlauf der MS nachweisen konnten. In zahlreichen experimentellen Studien konnte ein proinflammatorischer Effekt des ENV auf Zellen des Immunsystems und des Gehirns gezeigt werden. Darüber hinaus scheint ENV das endogene Regenerationspotenzial des ZNS zu beeinträchtigen, da eine verminderte Differenzierungsfähigkeit von Oligodendrozyten-Vorläuferzellen unter ENV Stimulation beobachtet werden konnte. In Vorarbeiten zu dieser Dissertation zeigten post mortem Analysen des Hirnparenchyms von MS Patienten, dass ENV positive Mikrogliazellen in MS-typischen Läsionen zu finden sind, den ENV Rezeptor TLR4 exprimieren und in direktem Kontakt zu Axonen stehen. Mikrogliazellen sind gehirnspezifische Gewebsmakrophagen, die orientierend in zwei Phänotypen mit unterschiedlicher Funktion eingeteilt werden können: in einen eher proinflammatorischen Phänotyp, der aktiv an Entzündungsprozessen beteiligt ist, sowie in einen eher antiinflammatorischen Phänotyp, der bei Reparaturprozessen eine wichtige Rolle spielt. Im Rahmen dieses Promotionsvorhabens wurde untersucht, inwieweit eine Stimulation von Mikrogliazellen durch rekombinantes ENV zu einer Aktivierung beziehungsweise einer Änderung des mikroglialen Phänotyps führt, und diskutiert dies im Kontext der pathologischen Prozesse bei MS. Es konnte gezeigt werden, dass die untersuchten kultivierten primären Mikrogliazellen aus der Wistar Ratte den ENV Rezeptor TLR4 exprimieren und dass eine Stimulation dieser Zellen mit ENV zu einer verstärkten Genexpression proinflammatorischer Faktoren, wie IL-6, IL 1β, TNF α und iNOS, führt. Konsekutiv bewirkte die gesteigerte Genexpression auch eine erhöhte Konzentration der entsprechenden Moleküle TNF-α und Stickstoffmonoxid. Darüber hinaus entwickelten mit ENV stimulierte Mikrogliazellen eine amöboide Morphologie und zeigten eine verminderte Migration. Diese Ergebnisse können dahingehend interpretiert werden, dass ENV bei Mikrogliazellen einen proinflammatorischen Phänotyp induziert, der für degenerative Prozesse an Axonen, wie sie insbesondere bei progressiven Verlaufsformen der MS beobachtet werden, mitverantwortlich sein könnte. Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory, demyelinating disease of the central nervous system (CNS), whose pathogenesis has not yet been finally clarified. As a possible pathogenic co-factor in MS development, the envelope protein (ENV) of the so-called pathogenic human endogenous retrovirus type W is considered, since epidemiological studies have already demonstrated a connection between the activation of this virus and the prognosis and the course of MS. In addition, the proinflammatory effect of the ENV on cells of the immune system and the brain itself was shown in numerous experimental studies. Furthermore, ENV also appeared to impair the endogenous regeneration potential of the CNS, as a reduced ability to differentiate of oligodendrocyte progenitor cells was observed with ENV stimulation. In direct preliminary work for this dissertation, post mortem analyzes of the brain parenchyma of MS patients showed that ENV positive microglial cells can be found in MS lesions, which expressed the ENV receptor TLR4 and were in direct contact with axons. Microglial cells are brain-specific tissue macrophages that can be divided into two phenotypes with different functions: a rather pro-inflammatory phenotype, which is actively involved in inflammatory processes, and a rather anti-inflammatory phenotype, which have an important role in repair processes. As part of this doctoral project, the author investigated whether ENV stimulation leads to activation or change in the microglial phenotype and discusses this in the context of the pathological processes in MS. The author was able to show that the examined primary microglial cells from the Wistar rat express the ENV receptor TLR4 and that stimulation of these cells with recombinant ENV leads to an increased gene expression of pro-inflammatory factors, such as IL-6, IL-1β, TNF-α and iNOS. The increased gene expression also caused an increased concentration of the corresponding molecules TNF-α and nitrogen monoxide. In addition, ENV stimulated microglial cells develop an ameboid morphology and show reduced migration. These findings indicate that ENV induces a pro-inflammatory phenotype in microglial cells, which could be responsible for degenerative processes on axons, what is particularly observed in progressive MS stages.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	23.11.2022
Dateien geändert am:	23.11.2022
Promotionsantrag am:	01.12.2021
Datum der Promotion:	15.11.2022