Dokument: Investigating the pro-myelinating activity of a corticosteroid in a cuprizone-dependent chronic demyelination model

Titel:	Investigating the pro-myelinating activity of a corticosteroid in a cuprizone-dependent chronic demyelination model
Weiterer Titel:	Untersuchung der myelinisierungsfördernden Wirkung eines Kortikosteroids in einem cuprizonabhängigen Modell der chronischen Demyelinisierung
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=61014
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20221114-112722-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Silva Oliveira Junior, Markley [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 6,37 MB in 2 Dateien [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 25.10.2022 / geändert 25.10.2022
Beitragende:	Prof. Dr. Patrick Küry [Gutachter] Prof. Dr. Christine R. Rose [Gutachter]
Stichwörter:	Multiple sclerosis; Chronic demyelination; Remyelination; Corticosteroids; Reactive astrogliosis; Drug repurposing
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Demyelinisierende Erkrankungen wie MS sind die Folge von entzündlichen insulten und führen zum Verlust von Myelin und zum Absterben von OL. Anhand eines von CPZ abhängigen Modells der chronischen Demyelinisierung haben wir die Auswirkungen dieser Behandlung auf die Schädigung der weißen Substanz und der d-SVZ, der wichtigsten oligodendroglialen Nische innerhalb der SVZ, untersucht. Medrysone, ein von der FDA zugelassenes entzündungshemmendes Kortikosteroid, von dem vorhergesagt wird, dass es die Entscheidung über das Schicksal oligodendroglialer Zellen fördert, wurde neu eingesetzt und mit verschiedenen Methoden untersucht, um die vorhergesagten Mechanismen zu validieren. Unsere Analysen in Ex-vivo-Scheiben des Kleinhirns ergaben, dass die Anzahl der MBP+ und die axonale Myelinisierung nach Medrysone-Anwendung zunahmen. Außerdem führte Medrysone in d-SVZ-Zellkulturen zu einer erhöhten Anzahl von NG2 und Gfap positiven Zellen. Bei primären OPCs, die mit dem Kortikosteroid behandelt wurden, wurde jedoch keine Auswirkung auf die Myelinisierung beobachtet. Primäre Astrozyten, die zuvor mit TNF-α stimuliert worden waren, wurden nach der Medrysone-Anwendung wieder nicht-neurotoxisch, was eine Wirkung dieses Medikaments auf Astrogliazellen in einem pro-inflammatorischen Umfeld bestätigt. In vivo retteten Medrysone-Behandlungen in chronisch demyelinisierten hGFAP-GFP-Reportermäusen die MBP- und PLP-Spiegel und ersetzten eine Vielzahl von reifen OLs-Populationen im Corpus callosum. Das wichtigste Ergebnis dieser Arbeit ist die durch Medrysone ausgelöste astrogliale Heterogenität, die zu einer bemerkenswerten Anzahl von Astrozyten mit einer Pro-Remyelinisierungs-Signatur (positiv für Timp1, S100a10, Stat3) innerhalb der remyelinisierten Bereiche führt, und zwar früher als bei salzbehandelten Mäusen. Tatsächlich trägt Medrysone zur Remyelinisierung bei chronisch demyelinisierten Mäusen bei, und seine Reparaturaktivitäten werden von einer positiven reaktiven Astrogliose begleitet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Medrysone das Potenzial hat, chronische Myelinschäden bei MS zu behandeln. Demyelinating diseases such as Multiple sclerosis (MS) result from inflammatory insults and lead to myelin loss and oligodendrocyte (OLs) death. Taking advantage of a cuprizone (CPZ)-dependent chronic demyelination model, we analysed the consequences of this treatment on the white matter damage and the dorsal-subventricular zone (d-SVZ), the key oligodendroglial niche within the subventricular zone (SVZ). Medrysone, a Food and Drug Administration (FDA) approved anti-inflammatory corticosteroid predicted to promote oligodendroglial cell fate decision, was repurposed and evaluated under several methods to validate its predicted mechanisms. Our analyses in cerebellar ex vivo slices revealed an enhancement in the number of myelin basic protein positive cells (MBP+) and axonal myelination after medrysone application. Moreover, medrysone drove d-SVZ cell cultures to increased numbers of Neural glial antigen 2- (NG2) and Glial fibrillary acid protein- (Gfap) positive cells. However, no effect on myelination was observed in primary oligodendrocyte precursor cells (OPCs) treated with the corticosteroid. Primary astrocytes prior-stimulated with tumour necrosis factor alpha (TNF-α) rescued their non-neurotoxic fate after medrysone application, confirming an effect of this drug on astroglial cells in a pro-inflammatory environment. In vivo, medrysone treatments in chronic demyelinated hGFAP-GFP reporter mice rescued MBP- and myelin proteolipid protein- (PLP) levels and replaced a myriad of mature OLs populations in the corpus callosum. The main finding of this work is the astroglial heterogeneity ignited by medrysone, enhancing a more remarkable number of astrocytes with a pro-remyelination signature [positive for tissue metallopeptidase inhibitor 1 (Timp1), S100 calcium-binding protein A10 (S100a10), Signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3)], within the remyelinated areas earlier than saline-treated mice. Indeed, medrysone contributes to remyelination in chronic demyelinated mice and its repair activities are accompanied by beneficial reactive astrogliosis. These findings indicate that medrysone has the potential to treat chronic myelin damage in MS.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	14.11.2022
Dateien geändert am:	14.11.2022
Promotionsantrag am:	18.10.2022
Datum der Promotion:	18.10.2022