Dokument: Der Einfluss von Pravastatin auf die mitochondriale Funktion im Colon im septischen Rattenmodell
| Titel: | Der Einfluss von Pravastatin auf die mitochondriale Funktion im Colon im septischen Rattenmodell | |||||||
| Weiterer Titel: | The effect of pravastatin on mitochondrial function in the colon in a septic rat model | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=60983 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20221024-110053-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Ripkens, Jan-Joschua [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Picker, Olaf [Gutachter] PD Dr. med. Scheckenbach, Kathrin [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Aufgrund einer gestörten Immunantwort kommt es bei septischen Patienten zu einer lebensbedrohlichen (Multi-) Organdysfunktion (MODS). Angesichts fehlender therapeutischer Innovationen ist die Sterblichkeit unverändert hoch. In Tierversuchen und klinischen Studien zeigte sich, dass eine Statin-Vorbehandlung einen positiven Einfluss auf die Krankheitsentwicklung der Sepsis haben kann. Zentrale pathophysiologische Mechanismen bei MODS sind eine mitochondriale Dysfunktion und Überproduktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Der Krankheitsverlauf kann über eine Permeabilitätssteigerung im Gastrointestinaltrakt maßgeblich negativ beeinflusst werden. Über pleiotrope Effekte können Statine die Immun- und Mitochondrienfunktion (MF), vermutlich unter Vermittlung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten-Rezeptor-a (PPAR-a), modulieren. Die vorliegende Dissertation untersucht, inwiefern die MF und ROS-Produktion im Dickdarm durch das Statin Pravastatin (PR) unter (nicht-) septischen Bedingungen beeinflusst und, ob eine potenzielle Wirkung über den PPAR-a vermittelt wird. Nach Genehmigung durch die zuständige Behörde wurden Wistar-Ratten mit PR, dem PPAR-a-Blocker GW6471 (GW), der Kombination PR/GW oder dessen Trägersubstanzen (Kontrolle) vorbehandelt. 18 Stunden später wurde über operativ eingebrachte Stents im Colon ascendens eine abdominelle Sepsis induziert (CASP; n=8-10 pro Gruppe). In der Kontrollgruppe wurde die Darmwandkontinuität nicht beeinflusst (Sham; n=10 pro Gruppe). 24 Stunden danach wurde die MF ex vivo mittels Respirometrie ermittelt. Hierbei wurde der Sauerstoffverbrauch in Colon- Homogenaten nach Substratstimulation für Komplex I und II der Atmungskette (AK) und Zugabe von ADP mittels Clark-Elektrode bestimmt. Als Maß für die Kopplung von AK und oxidativer Phosphorylierung (OXPHOS) wurde der Respiratory Control Index (RCI) und als Maß für die Effizienz der ADP/O-Quotient gebildet. Als Surrogat für oxidativen Stress wurde Malondialdehyd (MDA) in Colon-Homogenaten mittels Thiobarbitursäure-Assay quantifiziert. Die statistische Analyse erfolgte mittels one- way ANOVA und Tukey ́s post-hoc Test. Ergebnisse mit einem Signifikanzniveau von p < 0,05 werden als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Nach PR- Gabe war der RCI im Vergleich zur Kontrolle in der Sham-Gruppe reduziert (Komplex I: Kontrolle: 5,3 ± 2,3; PR: 3,3 ± 0,9*; Komplex II: Kontrolle: 5,0 ± 0,9; PR: 3,8 ± 1,0*). Die RCI-Reduktion für Komplex II war zusätzlich signifikant im Vergleich zur Vorbehandlung mit GW und der Kombination PR/GW (PR: 3,8 ± 1,0; GW: 5,5 ± 0,7*; PR/GW: 5,5 ± 0,9*). Der ADP/O-Quotient wurde in der Sham-Gruppe nicht beeinflusst. Eine PR-Vorbehandlung hat in der CASP-Gruppe weder den RCI noch den ADP/O-Quotienten verändert. Die MDA-Konzentration wurde durch PR nicht modifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass PR Dickdarm-Mitochondrien nach steriler Laparotomie unter Vermittlung des PPAR-α entkoppelt, ohne die ROS- Produktion signifikant zu verändern. Unter septischen Bedingungen konnte PR die MF und ROS-Produktion im Colon nicht beeinflussen.Due to an impaired immune response, life-threatening (multi) organ dysfunction (MODS) occurs in septic patients. In the absence of therapeutic innovations, mortality remains high. Animal experiments and clinical studies have shown that statin pretreatment can have a positive effect on the development of sepsis. Central pathophysiological mechanisms of MODS are mitochondrial dysfunction and excessive production of reactive oxygen species (ROS). The progress of disease can be significantly impaired by an increased permeability in the gastrointestinal tract. Statins can modulate immune and mitochondrial function (MF) via pleiotropic effects, possibly acting through peroxisome proliferator-activated receptor-a (PPAR-a). The aim of this work was to investigate to what extent pravastatin (PR) affects MF and ROS production in the colon under (non-) septic conditions and whether a potential effect is mediated by PPAR-a. After approval, Wistar rats were pretreated with PR, the PPAR-a blocker GW 6471 (GW), the combination of PR/GW or its carrier substances (control). 18 hours later, surgically inserted stents in the ascending colon induced abdominal sepsis (CASP; n = 8-10 per group). The continuity of the colonic wall was not affected in the control group (sham; n = 10 per group). 24 hours later, the MF was determined ex vivo by respirometry. The oxygen consumption in colon homogenates after substrate stimulation for complex I and II of the respiratory chain (RC) and addition of ADP was measured using a Clark type electrode. The Respiratory Control Index (RCI) was calculated as an indicator for the coupling of RC and oxidative phosphorylation (OXPHOS) and the ADP/O quotient was formed as an indicator of efficiency. As a surrogate for oxidative stress, malondialdehyde (MDA) was quantified in colon homogenates using the thiobarbituric acid assay. The data were analyzed using one-way ANOVA and Tukey's post-hoc test. Results with a significance level of p < 0.05 are shown as mean ± standard deviation. After PR administration, the RCI in the sham group was reduced compared to control (complex I: control: 5.3 ± 2.3; PR: 3.3 ± 0.9*; complex II: control: 5,0 ± 0.9; PR: 3.8 ± 1.0*). The PR-related reduction of RCI for complex II was also significant compared to the pretreatment with GW and the combination PR/GW (PR: 3.8 ± 1.0; GW: 5.5 ± 0.7*; PR/GW: 5.5 ± 0,9*). The ADP/O quotient was not influenced in the sham group. PR pretreatment did not change either the RCI or the ADP/O quotient in the CASP group. The MDA concentration was not modified by PR. It could be shown that PR uncouples colonic mitochondria after sterile laparotomy through PPAR-α, without significantly changing the ROS production. Under septic conditions, PR was unable to influence MF and ROS production in the colon. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 24.10.2022 | |||||||
| Dateien geändert am: | 24.10.2022 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 28.04.2022 | |||||||
| Datum der Promotion: | 20.10.2022 |
