Dokument: Der metabolische Einfluss von Fettsäuren auf den Hyaluronsäurestoffwechsel und die Progression von ösophagealen Plattenepithelkarzinomzellen in vitro und in vivo
| Titel: | Der metabolische Einfluss von Fettsäuren auf den Hyaluronsäurestoffwechsel und die Progression von ösophagealen Plattenepithelkarzinomzellen in vitro und in vivo | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=60752 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20220929-074726-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Syben, Isabel Maria [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Fischer, Jens W. [Gutachter] Prof. Dr. Stoecklein, Nikolas H. [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Das Ösophaguskarzinom steht an der sechsten Stelle der Krebstodesstatistik, ist für einen von 18 Krebstodesfällen verantwortlich und weist eine schlechte Prognose mit einer 5- Jahres-Überlebensrate von unter 10 % auf. Es sind neue Therapieansätze notwendig, um die Lebenserwartung der Patienten und Patientinnen zu verbessern. Der Metabolismus von Tumorzellen stellt eine vielversprechende neue Zielstruktur tumorsuppressiver Therapie dar. Ebenso ist die Hyaluronsäure-Matrix ein wichtiger Faktor in der Tumorentstehung. Der Effekt der Metabolisierung von Fettsäuren auf die Tumorprogression ist unzureichend untersucht. Insbesondere wurde der Zusammenhang zwischen dem Fettsäuremetabolismus und der Hyaluronsäure-Synthese bisher nicht untersucht.
Ziel dieser Arbeit ist es daher, den Einfluss von Fettsäuren auf die Tumorprogression im Xenograft-Nacktmausmodell und auf die Hyaluronsäure-Synthese in ösophagealen Plattenepithelkarzinomzellen (KYSE) und in Stromazellen (NHDF) zu quantifizieren. In vitro konnte mit der BODIPY-Färbung gezeigt werden, dass KYSE nach Behandlung mit Fettsäuren im Vergleich zu NHDF eine signifikant vermehrte intrazelluläre Fettsäuremenge aufwiesen. Überraschenderweise konnte mittels Affinitätsfärbung und einem ELISA- ähnlichen Versuchsansatz eine signifikant gesteigerte Synthese des Kohlenhydrats Hyaluronsäure der KYSE-Zellen unter Stimulation mit Fettsäuren gemessen werden. Zur Validierung dieser Ergebnisse in vivo wurde ein Nacktmausmodell mit Xenograft-Tumoren etabliert. Die Kontrollgruppe erhielt eine ausgewogene Ernährung, die Fettgruppe eine fettreiche Diät und die Kohlenhydratgruppe eine kohlenhydratreiche Diät. Nach 42 Tagen waren die Tumore der Kontrollgruppe am größten, gefolgt von den Tumoren der Fettgruppe; die kleinsten Tumore wurden in der Kohlenhydratgruppe beobachtet. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass ein Verzicht auf Fette oder Kohlenhydrate das Tumorwachstum senken könnte. Interessanterweise führt eine kohlenhydratreiche Diät also nicht zum maximalen Tumorprogress, wie es die Warburghypothese vermuten ließe. Analog zu den In- vitro-Versuchen zeigte sich im Tumorzellgewebe ein stärkeres BODIPY-Signal in der Fettgruppe verglichen mit dem Stroma. In Übereinstimmung mit den In-vitro-Versuchen wurde Hyaluronsäure signifikant stärker vom Tumorzellgewebe der Fettgruppe gebildet, wohingegen der Hyaluronsäurerezeptor CD44 im Tumorzellgewebe der Kontrollgruppe vermehrt exprimiert wurde. Diese Versuche zeigen, dass ein erhöhtes Fettsäureangebot zu einem erhöhten Hyaluronsäuregehalt in Tumorzellen führt. Es sind weitere Experimente erforderlich, um die entsprechenden Mechanismen aufzudecken.Esophageal cancer is the sixth most common cancer-related death, accounts for one in 18 cancer deaths and has a poor prognosis with a five-year survival rate of less than 30 %. New treatment options are necessary to improve the life expectancy of patients. The metabolism of tumor cells represents a promising new target structure for tumor suppressive therapy. The hyaluronan matrix is also an important factor in tumor development. The effect of fatty acid metabolism on tumor progression is not suffiently understood. So far, no correlation between fatty acid metabolism and hyaluronan synthesis has described. The aim of this work is therefore to quantify the influence of fatty acids on tumor progression in a xenograft nude mouse model and on hyaluronan synthesis in esophageal squamous cell carcinoma (KYSE) as well as in stromal cells (NHDF). In vitro, BODIPY staining showed that treatment with fatty acids resulted in a significantly increased intracellular fatty acid amount in KYSE cells compared to NHDF. Surprisingly, affinity staining and an ELISA-like assay showed a significantly upregulated hyaluronan synthesis of KYSE under stimulation with fatty acids. To validate these results in vivo, a nude mouse model with xenograft tumors was established. The control group received a balanced diet, the fat group a high-fat diet and the carbohydrate group received a high-carbohydrate diet. After 42 days, the tumors of the control group were the largest, followed by the tumors of the fat group; the smallest tumors were observed in the carbohydrate group. These results suggest that a reduction in fats or carbohydrates has a diminishing effect on tumor growth. Interestingly, a carbohydrate-rich diet does not lead to the greatest tumor progression, as assumed by the Warburg hypothesis. In line with the in vitro experiments, a stronger BODIPY signal was found in the tumor cell tissue of the fat group compared to stroma. Hyaluronan was produced significantly more by the tumor cell tissue of the fat group, whereas the hyaluronic acid receptor CD44 was expressed more frequently in the tumor cell tissue of the control group. These experiments show that increased fatty acid supply leads to increase hyaluronic acid content in tumor cells. Further experiments are needed to uncover the relevant mechanisms. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 29.09.2022 | |||||||
| Dateien geändert am: | 29.09.2022 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 27.09.2022 | |||||||
| Datum der Promotion: | 27.09.2022 |
