Dokument: Particle Engineering for Direct Compression via QESD Crystallization
Titel: | Particle Engineering for Direct Compression via QESD Crystallization | |||||||
Weiterer Titel: | Partikel-Engineering für die Direkttablettierung via QESD Kristallisationen | |||||||
URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=60601 | |||||||
URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20220913-112537-9 | |||||||
Kollektion: | Dissertationen | |||||||
Sprache: | Englisch | |||||||
Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
Medientyp: | Text | |||||||
Autor: | Hansen, Jerome [Autor] | |||||||
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Beitragende: | Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] | |||||||
Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
Beschreibungen: | The aim of this work was to develop a particle engineering platform to improve the flowability and micromeritic properties of a poorly flowing active pharmaceutical ingredient (API) and thereby enable its direct compression into tablets without the need for an intermediary granulation step. Spherical crystallization was identified as a suitable technique and therefore a crystallizer together with its auxiliary components was designed and built. Metformin hydrochloride (MF) was chosen as an API as it shows very poor flowability and agglomeration tendencies under storage. A direct compression of the API into highly drug loaded tablets had not yet been described in literature.
The quasi-emulsion solvent-diffusion (QESD) crystallization technique was selected and a suitable formulation was developed. During a QESD crystallization, material is crystallized within transient emulsion droplets which leads to the formation of spherical, hollow agglomerates. A stabilizer is often added to increase the stability of the transient emulsion. Using this technique, a freely flowing MF powder could be produced. At first, the influence of both the composition of the crystallization formulation and certain system parameters, such as temperature und stirring speed, on the agglomerate properties was analyzed. Furthermore, trials revealed that the newly created MF particles showed a reduced agglomeration tendency under storage. The second part of this work analyzed whether QESD MF could in fact be directly compressed into tablets. Initial deaeration issues during compaction could be overcome by implementing precompression cycles and tablets with sufficient strength could be produced at simulated industrial production speeds. Furthermore, studies revealed that the QESD stabilizer can reduce the strength of the produced tablets if they have a lubricating effect on the surface of the agglomerates. The next section of this work investigated the actual mechanism of a QESD crystallization and brought further insight into the role of the QESD stabilizer. For this, a novel screening method for QESD stabilizers was developed. Crystallizations of both MF and celecoxib were conducted to additionally see whether the phase in which the stabilizer is located has an influence on the particle morphology. The final part of this work described the transformation of the initially developed batch crystallizer into a continuously operated mixed-suspension mixed-product removal (MSMPR) one. The MSMPR setup could be used to increase the batch size at the lab-scale without greatly affecting the particle size of the agglomerates due to the change in mother liquor composition. Models were developed to predict the mean residence time and solvent fraction of the mother liquor and verified using tracer measurements.Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer Partikel-Engineering-Plattform zur Verbesserung der Fließfähigkeit und der mikromeritischen Eigenschaften eines schlecht fließenden pharmazeutischen Wirkstoffs, um so dessen direkte Verpressung zu Tabletten ohne einen zwischengeschalteten Granulationsschritt zu ermöglichen. Die sphärische Kristallisation wurde als geeignetes Verfahren identifiziert und daher wurde ein Kristallisator zusammen mit seinen Hilfskomponenten entworfen und gebaut. Metforminhydrochlorid (MF) wurde als Wirkstoff ausgewählt, da es eine sehr schlechte Fließfähigkeit aufweist und während der Lagerung eine Agglomerationstendenz zeigt. Eine direkte Verpressung des Wirkstoffs zu hochdosierten Tabletten wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. Die Quasi-Emulsions-Lösungsmittel-Diffusions-Kristallisationstechnik (QESD) wurde ausgewählt und eine geeignete Formulierung für MF entwickelt. Bei der QESD-Kristallisation kristallisiert das Material in kurzzeitig stabilen Emulsionströpfchen aus, was zur Bildung von kugelförmigen, hohlen Agglomeraten führt. Häufig wird ein Stabilisator hinzugefügt, um die Stabilität der Übergangsemulsion zu erhöhen. Mit dieser Technik konnte ein frei fließendes MF-Pulver hergestellt werden. Zunächst wurde der Einfluss der Zusammensetzung der Kristallisationsformulierung als auch bestimmter Systemparameter, wie Temperatur und Rührgeschwindigkeit, auf die Agglomerateigenschaften analysiert. Darüber hinaus zeigten Versuche, dass die neu hergestellten MF-Partikel bei der Lagerung eine geringere Agglomerationsneigung aufwiesen. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde untersucht, ob QESD-MF tatsächlich direkt zu Tabletten verpresst werden kann. Anfängliche Entlüftungsprobleme während der Tablettierung konnten durch die Implementierung von Vorkompressionszyklen überwunden werden, und es konnten Tabletten mit ausreichender Festigkeit bei simulierten industriellen Produktionsgeschwindigkeiten hergestellt werden. Darüber hinaus ergaben die Untersuchungen, dass der QESD-Stabilisator die Festigkeit der hergestellten Tabletten verringern kann, wenn er eine schmierende Wirkung auf die Oberfläche der Agglomerate hat. Der nächste Abschnitt dieser Arbeit untersuchte den eigentlichen Mechanismus der QESD-Kristallisation und brachte weitere Erkenntnisse über die Rolle des QESD-Stabilisators. Zu diesem Zweck wurde eine neuartige Screening-Methode für QESD-Stabilisatoren entwickelt. Es wurden Kristallisationen sowohl von MF als auch von Celecoxib durchgeführt, um zusätzlich zu sehen, ob die Phase, in der sich der Stabilisator befindet, einen Einfluss auf die Partikelmorphologie hat. Im letzten Teil dieser Arbeit wurde die Umwandlung des ursprünglich entwickelten Batch-Kristallisators in einen kontinuierlich betriebenen MSMPR-Kristallisator beschrieben. Mit dem MSMPR-Setup konnte die Chargengröße im Labormaßstab erhöht werden, ohne dass sich die Partikelgröße der Agglomerate aufgrund der veränderten Zusammensetzung der Mutterlauge stark veränderte. Es wurden Modelle zur Vorhersage der mittleren Verweilzeit und des Lösungsmittelanteils der Mutterlauge entwickelt und anhand von Tracer-Messungen überprüft. | |||||||
Lizenz: | Urheberrechtsschutz | |||||||
Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie | |||||||
Dokument erstellt am: | 13.09.2022 | |||||||
Dateien geändert am: | 13.09.2022 | |||||||
Promotionsantrag am: | 28.06.2022 | |||||||
Datum der Promotion: | 05.09.2022 |