Dokument: Photoaging and Fibroblasts: The Role of a Novel Dermal Fibroblast Population in Tissue Regeneration and the Response to Solar Radiation

Titel:	Photoaging and Fibroblasts: The Role of a Novel Dermal Fibroblast Population in Tissue Regeneration and the Response to Solar Radiation
Weiterer Titel:	Photoalterung und Fibroblasten: Die Rolle einer neuen Population dermaler Fibroblasten bei der Geweberegeneration und der Reaktion auf Sonnenstrahlung
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=60390
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20220831-112208-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Janke, Katharina Janika [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,35 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.08.2022 / geändert 12.08.2022
Beitragende:	Prof. Dr. Boukamp, Petra [Gutachter] Jun.-Prof. Dr. Beller, Mathias [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die sonnenbedingte Hautalterung, auch Photoalterung genannt, ist ein komplexer Prozess, der trotz jahrzehntelanger Forschung immer noch nicht vollständig verstanden ist. Da Hautalterung mehr als nur ein kosmetisches Problem darstellt, sondern mit zahlreichen gesundheitlichen Risiken verbunden ist, ist das Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen essenziell. In den letzten Jahren wurde deutlich, dass die dermalen Fibroblasten eine entscheidende Rolle spielen und durch die Veränderung ihrer Umgebung zum Alterungsprozess beitragen. Wir haben einen bisher unbeschriebenen Subtyp "alter" Fibroblasten identifiziert, der aus sonnenexponierter Haut älterer Spender isoliert wurde. Dieser steht in Verbindung mit chronischen Sonnenschäden (solare Elastose) und zeichnet sich durch eine sehr spezifische myo-chondrozyten-ähnliche Differenzierung aus. Um die Rolle dieser Fibroblasten für die Gewebemorphologie und -regeneration zu untersuchen, etablierten wir hochempfindliche organotypische Kulturmodelle (Age-SEs). Mit diesen konnte bestätigt werden, dass die alten Fibroblasten ein sehr spezifisches dermales Äquivalent bilden, das durch chondrozytenartige Matrixproteine und eine hohe Anzahl von Myofibroblasten gekennzeichnet ist. Darüber hinaus wiesen die alten Fibroblasten ein deutliches Defizit bei der Unterstützung der epidermalen Regeneration und Differenzierung auf, was zu einer beschleunigten epidermalen Atrophie führte, während die gleichen Keratinozyten von jungen Fibroblasten gut unterstützt wurden. Ein invasives Wachstum der Keratinozyten wurde nicht beobachtet, was zeigt, dass diese alten Fibroblasten nicht tumorfördernd sind. Um die Rolle der Sonnenstrahlung für die Entwicklung und Funktion der alten Fibroblasten zu untersuchen, wurden Age-SEs einer chronischen Bestrahlung (1 MED, 3x/Woche für 2 bis 4 Wochen) mit einem neu entwickelten Bestrahlungsgerät ausgesetzt, das es ermöglichte, die SEs gleichzeitig entweder mit solarer UV-Strahlung (UVA+B) oder dem gesamten Sonnenspektrum (UVA+UVB+VIS+IRA) zu bestrahlen. Die Bestrahlung bewirkte eine transkriptionelle Herunterregulierung der Gene des Myofibroblasten-Typs in den alten Fibroblasten, verbunden mit einer signifikanten Verringerung der Anzahl der α-SMA+-Zellen. Interessanterweise korrelierte dieser Verlust mit einer Normalisierung des Gewebes und einer verbesserten epidermalen Regeneration, was darauf hindeutet, dass nicht die alten Fibroblasten an sich, sondern die Myofibroblasten die dermal-epidermale Interaktion stören, die für die epidermale Unterstützung erforderlich ist, und dass die UV-induzierte Dedifferenzierung diese Interaktion wiederherstellt. Genexpressionsanalysen sprachen für eine, wenn auch indirekte, Rolle der Strahlung auch für den chondrozyten-ähnlichen Phänotyp und die Induktion der Knorpelmatrix, allerdings wahrscheinlich durch eine indirekte Regulierung. Daher schlagen wir vor, dass die chondrogene Transdifferenzierung ein sich schrittweise entwickelnder Prozess ist, der erst durch langfristige, wiederholte Sonnenexposition und Gewebeschädigung entsteht. In Age-SEs mit transformierten, (prä-)malignen Keratinozyten zeigte sich, dass die chronische Bestrahlung mit niedriger Dosis kein invasives Wachstum dieser Keratinozyten auslöste oder verstärkte. Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass neben dem bekannten schädlichen Potenzial übermäßiger Sonnenexposition niedrig dosierte UV- oder Sonnenstrahlung sogar vorteilhaft sein und zu einer normalen Hautfunktion beitragen kann, insbesondere bei photogealterter Haut, ohne dabei die Tumorentstehung zu fördern. Darüber hinaus zeigte die vergleichende Genexpressionsanalyse von Fibroblasten, die aus bestrahlten Age-SEs isoliert wurden, ein sehr unterschiedliches Reaktionsprofil der jungen und alten Fibroblasten. Dies deutet darauf hin, dass die Reaktion auf Strahlung weitgehend vom Status der Fibroblasten abhängt und dementsprechend auch in der Haut in situ variieren kann. Außerdem konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass das solare UV-Spektrum allein andere Genregulationen auslöst als das kombinierte Sonnenspektrum. Diese vergleichenden Studien könnten daher möglicherweise neue Erkenntnisse darüber liefern, wie sich die Sonnenexposition im Alltag tatsächlich auf die humane Haut auswirkt, und damit zu einer besseren Grundlage für künftige Risikobewertungen und Empfehlungen für die öffentliche Gesundheit beitragen. Sun-induced skin aging, or photoaging, is a complex process that, despite decades of research, is still not fully understood. As skin aging is more than just a cosmetic problem but associated with numerous health risks, it is important to elucidate the underlying mechanisms. In recent years, it became evident that the dermal fibroblasts play a decisive role and interest increased in how they modulate their environment during aging. We recently identified a yet undescribed subtype of “old” fibroblasts isolated from sun-exposed skin of elderly donors that was connected to sites of chronic sun damage (solar elastosis) and characterized by a very specific myo-chondrocyte-type differentiation. To address their role for tissue morphology and regeneration, we established highly sensitive organotypic culture models (Age-SEs). With these it could be confirmed that the old fibroblasts develop a very specific dermal equivalent, characterized by chondrocyte-type matrix proteins and a high number of myofibroblasts. Moreover, the old fibroblasts exhibited a severe deficit in supporting epidermal regeneration and differentiation, leading to accelerated epidermal atrophy, whereas the same keratinocytes were well supported by young fibroblasts. Invasive growth of the keratinocytes was not observed, demonstrating that these old fibroblasts are not tumor-promoting. To investigate the role of solar radiation for the development and function of the old fibroblasts, Age-SEs were exposed to chronic irradiation (1 MED, 3x/week for 2 to 4 weeks) with a newly developed radiation device, allowing to simultaneously irradiate the SEs with either solar UV radiation (UVA+B) or the entire solar spectrum (UVA+UVB+VIS+IRA). Irradiation caused transcriptional downregulation of the myofibroblast-type genes in the old fibroblasts, associated with a significant reduction in the number of α SMA+ cells. Intriguingly, this loss correlated with tissue normalization and improved epidermal regeneration, suggesting that not the old fibroblasts per se but the myofibroblasts interfere with the dermal-epidermal interaction required for proper epidermal support and UV-induced dedifferentiation restored this interaction. Gene expression analyses argued for a role of radiation also for the chondrocyte-like phenotype and the induction of the cartilage matrix, though likely through indirect regulation. Thus, we propose that the chondrogenic transdifferentiation is a gradually developing process that emerges with long-term recurrent sun exposure and tissue damage. Complementing Age-SEs with transformed, (pre-)malignant keratinocytes demonstrated that the low dose chronic irradiation did not provoke or increase invasion of these keratinocytes. Together, these data suggests that besides the well-established damaging potential of excessive sun exposure, low dose UV or solar radiation might even be beneficial and contribute to normal skin function, particularly in photoaged skin, without necessarily promoting tumorigenesis. Besides that, the comparative gene expression analysis from fibroblasts isolated from irradiated Age-SEs, demonstrated a highly different response profile of young and old fibroblasts. This implies that the response to radiation is largely dependent on the status of the fibroblasts and may vary accordingly also in the skin in situ. Even more so and shown for the first time, the solar UV spectrum alone triggers different regulatory responses than the combined solar spectrum. Our comparative studies could therefore offer new insights into how sun exposure affects the skin in everyday life, providing a better basis for future risk assessments and public health recommendations.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	31.08.2022
Dateien geändert am:	31.08.2022
Promotionsantrag am:	05.05.2022
Datum der Promotion:	08.08.2022