Dokument: Einfluss nutritiver Methyldonatoren auf die CD40L-Methylierung von T-Zellen und die Krankheitsaktivität bei Patientinnen mit systemischem Lupus

Titel:	Einfluss nutritiver Methyldonatoren auf die CD40L-Methylierung von T-Zellen und die Krankheitsaktivität bei Patientinnen mit systemischem Lupus
Weiterer Titel:	Impact of nutritive methyl donors on T-cell CD40L methylation and disease activity in female patients with systemic lupus
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=60389
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20220819-113120-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Sokolowski, Alexander [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,94 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 11.08.2022 / geändert 11.08.2022
Beitragende:	Prof. Dr. med. Vordenbäumen, Stefan [Gutachter] Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Sorg, Rüdiger [Gutachter]
Stichwörter:	Poliklinik und Funktionsbereich für Rheumatologie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Einfluss nutritiver Methyldonatoren auf die CD40L-Methylierung von T-Zellen und die Krankheitsaktivität bei Patientinnen mit systemischem Lupus erythematodes. Doktorand: Alexander Sokolowski Ziel der Arbeit: Den Einfluss der Ernährung auf die Methylierung von CD40L in T-Zellen sowie auf die Krankheitsaktivität von Patientinnen mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) darzustellen. Hintergrund: Hypomethylierung des CD40L ist mit einer erhöhten Krankheitsaktivität bei SLE-Patientinnen assoziiert. Daher wurden mögliche Assoziationen von Methyldonatoren (u.a. Methionin, Cholin, Cystein) mit dem Methylierungsstatus von CD40L erforscht. Methoden: Patientinnen mit SLE aus der rheumatologischen Ambulanz der Universitätsklinik Düsseldorf erhielten einen vom Robert-Koch-Institut validierten Fragebogen zur standardisierten Erfassung der Ernährungsgewohnheiten. Neben Dokumentation der Krankheitsaktivität und von Organbeteiligungen wurden Vitamin B6 und Homocystein als Biomarker für Methyldonatoren der Ernährung bestimmt. Die Methylierung des CD40L Promotors und von Enhancer-Regionen in T-Zellen wurde mittels Epityper durch Kooperationspartner in Regensburg bei 61 weiblichen SLE Patientinnen bestimmt. Folgende Hypothesen werden in der Arbeit überprüft: 1. Der anhand eines Fragebogens zur Häufigkeit der Nahrungsaufnahme ermittelte Verzehr ausgewählter Nährstoffe (Vit. D, Vit. B6 und Cholesterin) entspricht den Blutwerten der jeweiligen Nährstoffe 2. Die Krankheitsaktivität bei SLE Patienten ist von der Methylierung des CD40-Liganden in T-Zellen abhängig. 3. Die Methylierung der T-Zell-DNA des CD40-Liganden ist mit einer methyldonatorenreichen Ernährung, erfasst an einem Fragebogen und mittels im Blut ermittelten Biomarkern, assoziiert. 4. Die Krankheitsaktivität bei Patienten mit methyldonatorenreicher Ernährung ist geringer, als bei Patienten mit methyldonatorenarmer Ernährung. 5. Durch den Ernährungsfragebogen des Robert-Koch-Institutes lassen sich Nahrungsbestandteile identifizieren, welche eine Methylierung begünstigen. Ergebnisse: Es wurden 61 Frauen im Alter von 45.7 ± 12.0 Jahren mit einer durchschnittlichen Krankheitsdauer von 16,24 ± 8,44 Jahren eingeschlossen. Cholin (g/d) ist assoziiert zur mittleren CD40L-Methylierung (β = 1,68; p = 0,04). Cystein (g/d) als Substrat für Homocystein und das Antioxidans Glutathion ist assoziiert zur mittleren CD40L-Methylierung (β = 4,34; p = 0,02) und an CpG17 (β = 2,38; p = 0,02). Methionin (g/d) ist zur mittleren CD40L-Metyhlierung (β = 9,49; p = 0,043) und an CpG17 (β = 4,98; p = 0,043) assoziiert. Die Katalysatoren Vitamin B6 und B12 sind weder durch den ermittelten Gehalt durch den Fragebogen (VitB6: p = 0,72; VitB12: p = 0,16), noch durch den Gehalt im Blut (VitB6: p = 0,86) assoziiert zur CD40L-Methylierung. Es bestätigt sich ferner, dass die Krankheitsaktivität mit Hypomethylierungen an CpG17 (β = -32,57; p = 0,035) und CpG22 (β = -38,28; p = 0,004) des CD40L bei Frauen mit SLE assoziiert ist. Die Nahrungsmittel (Portion/Tag) mit der stärksten signifikanten Assoziation zur mittleren Methylierung sind Fleisch (β = 0,025; p = 0,038), Eiscreme (β = 0,063; p = 0,009), für CpG22 Weißbrot (β = 0,03; p = 0,036) und für CpG17 gekochte Kartoffeln (β = 0,062; p = 0,005). Generell stimmten die ermittelten Werte aus den Fragebögen und Messwerte im Blut für die Fettsäuren (PUFA: p = 0,63; MUFA: p = 0,55, SFA: p = 0,075), Vitamin B6 (p = 0,55), Vitamin D (p = 0,58) und Cholesterol (p = 0,62) nicht gut überein. Schlussfolgerungen: 1. Der Konsum von Methionin, Cholin, Cystein ist bei Frauen mit SLE mit einer höheren Methylierungsrate von CD40L in T-Zellen assoziiert. 2. Hypomethylierungen an den Stellen CpG 17 und CpG 22 des CD40L sind bei Frauen mit SLE mit einer erhöhten Krankheitsaktivität assoziiert. 3. Nahrungsmittel mit den stärksten Assoziationen zu höherer Methylierungsrate sind Fleisch, Eiscreme, Weißbrot und gekochte Kartoffeln. Vitamin B6 und B12 zeigten keine Assoziationen zur CD40L T-Zell-Methylierung. 4. Fragebogen und Messwerte stimmen für ausgewählte Marker (Vit D, Vit B6, Cholesterol) nicht gut überein. Vorsicht ist bei der Verwendung von Abschätzungen der Ernährung aus Fragebögen geboten. Impact of nutritive methyl donors on T-cell CD40L methylation and disease activity in female patients with systemic lupus erythematosus. Doctoral candidate: Alexander Sokolowski Objective: To explore the impact of diet on T-cell CD40L methylation and disease activity in systemic lupus erythematosus (SLE). Background: Hypomethylation of CD40L is associated with increased disease activity in SLE patients. Therefore, possible associations of methyl donors (including methionine, choline, cysteine) and the methylation status of CD40L were explored. Methods: Female SLE patients from the rheumatology outpatient clinic of University-Hospital Düsseldorf received a validated questionnaire to assess dietary habits. In addition to standardized routine measures to document disease activity and organ involvement, vitamin B6 and homocysteine were determined as biomarkers to detect dietary methyl donors. Methylation of the CD40L promoter and enhancer regions in T cells were determined using epityper by collaborators in Regensburg in a subset of 61 female SLE patients. The following hypotheses were addressed: 1. Nutritional consumption of selected nutrients (Vit. D, Vit. B6 and cholesterol) as determined by a food frequency questionnaire corresponds to blood levels of the respective nutrients. 2. SLE disease activity is associated to the methylation status of CD40L at distinct CpG sites within CD4 T-cells. 3. T-cell DNA methylation of CD40 ligand is associated with a high-methylation supplemented diet (measured by questionnaire and blood-derived biomarkers). 4. Disease activity in SLE-patients on a high-methylation supplemented diet is lower than in patients on a low-methylation diet. 5. According to the Robert Koch Institute dietary questionnaire, there are dietary components that promote methylation. Results: Sixty-one women at the age of 45.7 ± 12.0 years with a mean disease duration of 16.24 ± 8,44 years were included. Choline (g/d) is associated to mean CD40L methylation (β = 1,68; p = 0,04 ). Cysteine (g/d) as a substrate for homocysteine and the antioxidant glutathione is associated to mean CD40L methylation (β = 4,34; p = 0,02) and with CpG17 (β = 2,38; p = 0,02). Methionine (g/d) is associated with mean CD40L myelination (β = 9.49; p = 0.043) and at CpG17 (β = 4.98; p = 0.043). The catalyst-vitamins B6 and B12 are not associated with CD40L methylation either by the determined level by the questionnaire (VitB6: p = 0.72; VitB12: p = 0.16), or by the blood level (VitB6: p = 0.86). It is further confirmed that disease activity is associated with hypomethylation at CpG17 (β = -32.57; p = 0.035) and CpG22 (β = -38.28; p = 0.004) of CD40L in women with SLE. The foods (serving/day) with the strongest significant association to mean methylation consisted in meat (β = 0.025; p = 0.038), ice cream (β = 0.063; p = 0.009), in case of CpG22 white bread (β = 0.03; p = 0.036), and in case of CpG17 cooked potatoes (β = 0.062; p = 0.005). In general, the determined values from the questionnaires and measured values in blood for fatty acids (PUFA: p = 0.63; MUFA: p = 0.55, SFA: p = 0.075), vitamin B6 (p = 0.55), vitamin D (p = 0.58) and cholesterol (p = 0.62) did not agree well. Conclusions: 1. Consumption of methionine, choline, cysteine is associated with increased methylation of CD40L in T cells in women with SLE. 2. Hypomethylation at CpG 17 and CpG 22 sites of CD40L in T-cells is associated with increased disease activity in women with SLE. 3. Foods with the strongest association with increase methylation at CD40L are meat, ice cream, white bread, and cooked potatoes. Vitamin B6 and B12 showed no association with CD40L T-cell methylation. 4. Questionnaire values and measured values (Blood) do not agree well for selected markers (Vit D, Vit B6, cholesterol).
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe
Dokument erstellt am:	19.08.2022
Dateien geändert am:	19.08.2022
Promotionsantrag am:	17.02.2022
Datum der Promotion:	09.08.2022