Dokument: Lipide und Lipoproteine in der Kardioprotektion

Titel:	Lipide und Lipoproteine in der Kardioprotektion
Weiterer Titel:	Lipids and lipoproteins in cardioprotection
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=60170
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20220714-113105-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Benkhoff, Marcel [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 18,31 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.07.2022 / geändert 12.07.2022
Beitragende:	PD Dr. med. Amin Polzin [Gutachter] Prof. Dr. Fischer, Jens W. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Lipide und Lipoproteine sind in mannigfaltiger Ausführung Bestandteile des menschlichen Organismus. Sie spielen eine Schlüsselrolle bei der Genese kardiovaskulärer Erkrankungen. Vor kurzem wurde jedoch erstmalig eine mögliche kardioprotektive Wirkung entdeckt. Mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs) wurden in der Vergangenheit in großen, randomisierten Studien hinsichtlich einer möglichen kardiovaskulären Risikoreduktion untersucht. Es wurde jedoch keine Risikoreduktion beobachtet. Im Gegensatz dazu wurde in der REDUCE-IT-Studie, in der Icosapent ethyl (IPE), der Ethylester der Eicosapentaensäure (EPA), untersucht wurde, ein geringeres Risiko für ischämische Ereignisse bei mit IPE-behandelten Patient*innen festgestellt. Der zugrundeliegende Mechanismus dahinter blieb jedoch unklar. Interessanterweise war das Blutungsrisiko der mit IPE-behandelten Patient*innen erhöht. Daher untersuchten wir in dieser Arbeit eine mögliche thrombozytenhemmende Wirkung von IPE. Sowohl in-vivo als auch ex-vivo wurde die Thrombozytenfunktion in verschiedenen Settings analysiert. Untersucht wurden die Thrombozytenadhäsion, -aggregation sowie die Degranulierung. Zusätzliche Proteom- und Lipidomanalysen wurden durchgeführt, um den molekularen Wirkmechanismus zu bestimmen. Um die Ergebnisse zu untermauern und eine Abhängigkeit von der Cyclooxygenase-1 (COX-1) nachzuweisen, wurden Mausversuche mit Knochenmarkschimären durchgeführt. Ein bisher unbekannter Wirkmechanismus von IPE/EPA auf Thrombozyten wurde identifiziert. Wir konnten nachweisen, dass es sich um eine direkte, kompetitive Interaktion von EPA mit der Arachidonsäure im aktivem Zentrum der COX-1 handelt. Nicht nur Omega-3-Fettsäuren, wie EPA, können sich positiv auf das kardiovaskuläre System auswirken. Das high-density Lipoprotein (HDL) ist seit Jahrzehnten dafür bekannt das „gute Cholesterin“ zu sein. Tatsächlich ist HDL für die Ausscheidung von Cholesterol aus dem Körper wichtig. Das HDL hat allerdings auch direkte kardioprotektive Eigenschaften. Erstaunlich war deshalb, dass eine einfache Erhöhung des HDL-Spiegels bei Risikopatient*innen nicht zu einem verbesserten Auskommen führte. Vielmehr zeigt sich, dass das HDL bei verschiedenen Erkrankung seine Funktionalität verliert. In dieser Arbeit wurde das HDL diabetischer Patient*innen untersucht. Dafür wurde es Mäusen kurz vor einem akuten Myokardinfarkt injiziert. Im Vergleich zum HDL gesunder Proband*innen zeigte sich, dass die kardioprotektive Wirkung vollständig aufgehoben war. Außerdem korrelierte die Dysfunktionalität mit dem HbA1c-Wert der Spender. Der genaue Mechanismus und die Möglichkeiten zur Wiederherstellung der kardioprotektiven Eigenschaften des HDL sollte in zukünftigen Studien adressiert werden. Lipids and lipoproteins are components of the human organism in various forms. They are key players in genesis of cardiovascular diseases. However, a potential role in cardioprotection was revealed recently. PUFAs (Polyunsaturated Fatty Acids) have been investigated in the past in large, randomized trials regarding cardiovascular risk reduction. However, no risk reduction was observed. In contrast, the REDUCE-IT trial, investigating Icosapent ethyl (IPE), the ethyl ester of Eicosapentaenoic acid (EPA), found reduced risk of ischemic events in IPE-treated patients. The mechanism behind remained unclear. Interestingly, bleeding rate was higher in IPE treated patients. Hence, in this study we investigated a potential antiplatelet effect of IPE. Both in-vivo and ex-vivo platelet function was analyzed in different settings. Platelet adhesion, aggregation as well as degranulation of platelets was investigated. Additional proteomic and lipidomic analyses were performed to determine the molecular mechanism of action. To support the findings and demonstrate a cyclooxygenase-1 (COX-1) dependency, murine experiments were performed on bone marrow chimeras. A previously unknown mechanism of action of EPA on platelets was identified. We were able to demonstrate, that is a direct, competitive interaction of EPA with arachidonic acid around the active site of COX-1. Not only omega-3-fatty acids, such as EPA, can have positive effects on the cardiovascular system. High-density lipoprotein (HDL) has been known for years to be the "good cholesterol". In fact, HDL is important for the elimination of cholesterol from the body. However, HDL also has direct cardioprotective effects. It was therefore surprising that increasing HDL levels in high-risk patients did not lead to improved outcome. Rather, HDL was identified to lose its functionality in various disease conditions. In this work, the HDL of diabetic patients was studied. For this purpose, it was injected into mice shortly before acute myocardial infarction. Compared to the HDL of healthy subjects, it was shown that cardioprotection was completely blunted. Furthermore, dysfunctionality correlated positively with the HbA1c level. The exact mechanism and options to restore HDLs cardioprotective properties will be investigated in future investigations.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	14.07.2022
Dateien geändert am:	14.07.2022
Promotionsantrag am:	16.03.2022
Datum der Promotion:	24.06.2022