Dokument: Ist der Uterus als immunkompetentes Organ bei Endometriose- Patientinnen assoziiert mit Infertilität?

Titel:	Ist der Uterus als immunkompetentes Organ bei Endometriose- Patientinnen assoziiert mit Infertilität?
Weiterer Titel:	Is the uterus as an immunocompetent organ associated with infertility in endometriosis-patients?
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=59969
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20220629-110504-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Freitag, Nadine [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 49,14 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 22.06.2022 / geändert 22.06.2022
Beitragende:	Prof. Dr. med. Bielfeld, Alexandra Petra [Gutachter] Prof. Dr. Höhn, Thomas [Gutachter]
Stichwörter:	Endometriose, Infertilität, Uterine Natürliche Killerzellen, Plasmazellen, Makrophagen, VEGF-A, Implantation, eutopes Endometrium, Immunsystem
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die ungewollte Kinderlosigkeit belastet weltweit etwa jedes zehnte Paar. Frauen, die an einer Endometriose erkranken, zeigen ein doppelt so hohes Risiko für das Auftreten einer Infertilität im Vergleich zu gesunden Frauen. Der kausale Zusammenhang zwischen einer Endometriose als chronisch-inflammatorische Erkrankung und der Infertilität bleibt weiterhin unklar. Einen Erklärungsansatz bieten immunologische und vaskuläre Veränderungen des eutopen Endometriums, die mit einer gestörten Embryoimplantation einhergehen können. Die immunologische Ursachenabklärung bei unerfülltem Kinderwunsch umfasst in vielen Kliniken bereits die Untersuchung uteriner natürlicher Killerzellen (uNK-Zellen) und Plasmazellen sowie eine Reduktion mit Intralipid® oder Doxycyclin im Falle erhöhter endometrialer Zellzahlen. Die vorliegende Dissertationsarbeit geht der Frage nach, ob die Endometriose-assoziierte Infertilität mit Veränderungen der ortsständigen Immunität sowie dem Gefäßwachstum im eutopen Endometrium korreliert und welche Auswirkung die Behandlung mit Intralipid® und Doxycyclin auf die Schwangerschaftsraten hat. Eine Kohorte von 173 Kinderwunschpatientinnen, von denen 67 unter einer Endometriose litten, erhielten im sekretorischen Zyklusabschnitt ein endometriales Scratching und wurden auf das Vorkommen von eutopen uNK- und Plasmazellen, Makrophagen, Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A) und CXC-Motiv-Ligand 1 (CXCL1) sowie seiner Rezeptoren CXC-Motiv-Rezeptor 2 (CXCR2) und Syndecan-1 (SDC-1) untersucht. Im ersten Teil der Studie wurden die uNK- und Plasmazellzahlen retrospektiv mit Schwangerschaftsraten und dem Vorkommen von Endometriose korreliert, im zweiten Versuchsaufbau wurden dieselben Endometriumproben auf die o.g. Zellen und Mediatoren immunhistochemisch gefärbt und ebenfalls in Hinblick auf das Vorkommen einer Endometriose analysiert. Frauen mit Endometriose zeigten ein erhöhtes Risiko für das vermehrte Auftreten von uterinen Plasmazellen und damit dem Vorhandensein einer chronischen Endometritis. Die Behandlung mit Doxycylin bei erhöhter Plasmazellzahl konnte die Schwangerschaftsraten verbessern. Bei Endometriose- Patientinnen kamen uNK-Zellen nicht vermehrt vor, jedoch verbesserte die Behandlung mit Intralipid® bei erhöhten uNK-Zellen die Schwangerschaftsraten. Das Immunprofil von Frauen mit Endometriose zeigte im Vergleich zum gesunden Kontrollkollektiv eine erhöhte endometriale Infiltration von Makrophagen sowie eine erhöhte endotheliale Expression des von Makrophagen sezernierten VEGF-A. Die Anzahl der Makrophagen korreliert tendenziell positiv mit der Anzahl an uNK-Zellen, jedoch bleibt die vermehrte Infiltration der Makrophagen bei Endometriose-Patientinnen auch bei simultan erhöhten uNK- und Plasmazellen bestehen. Über die gesamte Kohorte hinweg war eine fehlende stromale Syndecan-1-Expression mit dem erhöhten Vorkommen von uNK-Zellen assoziiert. Das eutope Endometrium von Frauen mit Endometriose scheint im Vergleich zum gesunden Kontrollkollektiv dahingehend verändert zu sein, dass verstärkt Zellen der Inflammation und Mediatoren der Angiogenese vorhanden sind. Eine unkoordinierte Entzündungsreaktion sowie ein zu schnelles Gefäßwachstum könnten der erfolgreichen Embryoimplantation im Wege stehen und so zur Endometriose- assoziierten Infertilität führen. Weiterführende Studien sollten vor allem die Interaktion zwischen im eutopen Endometrium vorkommenden Makrophagen, uNK-Zellen und VEGF-A weiter in Hinblick auf die Endometriose-assoziierte Infertilität untersuchen. Involuntary childlessness is a disconsolating situation that about one in ten couples worldwide suffer from. Women who are diagnosed with endometriosis experience twice the risk of infertility compared to healthy controls. Despite extensive research, the causal relationship between endometriosis as a chronic-inflammatory condition and infertility remains unclear. Immunological and vascular changes in the eutopic endometrium, which may lead to an impaired embryo implantation, offer a possible explanation. In many fertility centers, the immunological diagnostics of infertility patients already includes the examination of eutopic uterine natural killer (uNK) and plasma cells. Additionally, cell reduction with Intralipid® or doxycycline retrospectively is performed in the case of increased cell count. The present dissertation investigates whether endometriosis-associated infertility correlates with changes in the local immune profile and vascular growth in the eutopic endometrium, and which effect treatment with Intralipid® and doxycycline has on pregnancy rates. A cohort of 173 fertility patients, 67 of whom had endometriosis, received endometrial scratching in the secretory phase of the menstrual cycle and were assessed for the presence of eutopic uNK and plasma cells, macrophages, vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) and CXC motif ligand 1 (CXCL1) as well as its receptors CXC motif receptor 2 (CXCR2) and syndecan- 1. In the first section of the study, uNK and plasma cell counts were retrospectively correlated with pregnancy rates and the presence of endometriosis. In the second experimental design, the same endometrial samples were immunohistochemically stained for the above-mentioned cells and mediators and analysed for the presence of endometriosis. Women with endometriosis showed an increased risk for the increased occurrence of uterine plasma cells and thus the presence of chronic endometritis. Treatment with doxycyline for increased plasma cell counts improved pregnancy rates. Endometriosis patients did not have increased uNK cell counts, but treatment with Intralipid® for increased uNK cells improved pregnancy rates. The immune profile of women with endometriosis showed increased endometrial infiltration of macrophages and increased endothelial expression of VEGF-A secreted by macrophages compared to the healthy control population. The number of macrophages tended to correlate positively with the number of uNK cells, but the increased infiltration of macrophages in endometriosis patients persisted even with simultaneously increased uNK or plasma cells. Across the cohort, lack of stromal syndecan-1 expression was associated with the increased presence of uNK cells. The eutopic endometrium of women with endometriosis appears to be altered compared to the healthy control population. We found an increased presence of inflammatory cells and mediators of angiogenesis in the endometrium of endometrios-patients. An uncoordinated inflammatory reaction as well as too rapid vascular growth could stand in the way of successful embryo implantation and thus lead to endometriosis-associated infertility. Further studies should investigate the interaction between macrophages, uNK cells and VEGF-A in the eutopic endometrium regarding the development of endometriosis-associated infertility.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	29.06.2022
Dateien geändert am:	29.06.2022
Promotionsantrag am:	20.03.2022
Datum der Promotion:	14.06.2022