Dokument: „ The Mesopancreas and the Ductal Adenocarcinoma of the Head of the Pancreas ’’ Implications for Prognosis and Therapy
| Titel: | „ The Mesopancreas and the Ductal Adenocarcinoma of the Head of the Pancreas ’’ Implications for Prognosis and Therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=59818 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20220622-102443-4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Kollektion: | Publikationen | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Sprache: | Deutsch | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Medientyp: | Text | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Autor: | Dr. med. habil Safi, Sami Alexander [Autor] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Stichwörter: | Mesopancreas, PDAC, MPE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Beschreibung: | Seit der Jahrhundert-Wende hat sich die Prognose von Patienten mit einem duktalen Adenokarzinom des Pankreaskopfes (PDAC) kaum geändert. Die 5-Jahres Überlebensrate liegt derzeit weiterhin unter 10%. Dies ist unter anderem dadurch bedingt, dass sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung circa 80% der Patienten in einem inoperablen oder einem synchron metastasierten Stadium befinden. Gründe dafür sind unteranderem die lange Symptom-Armut, die aggressive Tumorbiologie und das Fehlen von Vorsorgeuntersuchungen des Pankreaskopfkarzinoms.
Die Therapie der Wahl stellt noch immer die Pankreatoduodenektomie dar. Deren Operationsausmaß hat sich seit der Erstbeschreibung Anfang des letzten Jahrhunderts kaum geändert. Während des 20ten Jahrhunderts wurden Bemühungen zur Senkung der Morbiditäts- und Mortalitätsrate unternommen. Erweiterte, sogenannte en-bloc Resektionen haben in den 70er Jahre des letzten Jahrhunderts keine signifikante Verbesserung des Überlebens erzielen können. Des Weiteren betrug die Rate an mutmaßlichen kurativen Resektionen, also Resektionen im Gesunden, circa 80-90%. Motivationen zu einer radikaleren Resektion waren berechtigterweise somit gering. Eine standardisierte pathologische Beurteilung und eine perioperative Chemotherapie existiere jedoch in diesem Zeitraum noch nicht. Paradox erschienen zudem die Ergebnisse der Nachbeobachtung: Trotz den propagierten hohen Raten an R0 Resektion erlitten die meisten Patienten ein lokalregionales Rezidiv, an dem die viele Patienten verstarben. In der kolorektalen Chirurgie beobachtete man jedoch während der Jahrhundertwende eine Trendwende. Durch die Integration von embryo-anatomischen Kennlinien in die chirurgische Präparation etablierte sich die sogenannte totale-mesorektale sowie die -mesokolische Exzision. Diese fasziengerechte bzw. schichtgerechte Präparation, wurde auf Grund der guten onkologischen Ergebnisse zum Standard und erlangte weltweite Anerkennung. In 89 Studien konnte nachgewiesen werden, dass die Rate an kurativen Resektionen (R0) sowie die Prognose und die Rate an Lokalrezidiven signifikant verbessert wurde. Nach der Implementierung eines pathologischen zirkumferentiellen Resektionsrandes (CRM) ebenfalls für das PDAC am Anfang dieses Jahrhunderts zeigte sich eine drastische Senkung der tatsächlichen Resektionen im Gesunden (R0CRM-). In dieser standardisierten pathologischen Vorgehensweise werden zusätzlich zu den schon zuvor untersuchten Resektionsrändern (orale und aborale Duodenum-Absetzung, Gallengangs-Absetzung, Pankreasparenchym-Absetzung) die chirurgischen peri-pankreatischen Resektionsränder mituntersucht. Die mediale und die posteriore Pankreasabsetzung sind am häufigsten von einer inkompletten Resektion betroffen, was verdeutlicht welchen hohen Stellenwert eine genaue Aufarbeitung des zirkumferentiellen Resektionsrandes einnimmt. Dass die Rate an R1 Resektionen historisch deutlich unterschätzt wurde, passt, wie schon oben beschrieben, zur hohen Rate an Lokalrezidiven. Post-Mortem Analysen aus den 90er Jahre konnten Lokalrezidiv-Raten von bis zu 80% zeigen. Dies wurde auch durch eine aktuelle Analyse der in die ESPAC-4 Studie eingeschlossenen Patienten neuerdings wiederholt bestätigt. Folgende zwei Punkte haben sich seit der pathologischen CRM Implementierung entwickelt: (1) Während sich das gefäßerhaltende (Vena Portae/Vena mesenterica superior und/oder Arteria mesenterica superior; Truncus Coeliacus) Resektionsausmaß nicht geändert hatte, wurden chirurgische Methoden zur besseren intraoperativen Einschätzung der Resektabilität etabliert. Das Ziel dieser ist die adäquatere intraoperative Patienten-Stratifizierung, um inkomplette Resektionen zu verhindern. In allen beschriebenen Fällen gilt es, bevor eine Resektion vorgenommen und der ‘‘point-of no return‘‘ erreicht wird, die Resektabilität zu überprüfen, um gegebenenfalls den Eingriff zu beenden falls keine R0 Resektion erreicht werden kann. Somit konnte die R0 Rate erhöht werden, jedoch bleibt es ungewiss ob eine radikalere gefäßerhaltende Resektion, ähnlich wie sie durch die totale 90 mesorektale/mesokolische Exzision möglich ist, auch dazu beizutragen kann die R0CRM- Rate weiter zu steigern. (2) Auch wurden in dieser Zeit bildgebende Verfahren vertieft re-evaluiert und Anhand des Ausmaßes der tumorösen Gefäßummauerung Einstufungen der Patienten in primär operabel, borderline-operabel und nicht operabel vorgenommen. Hier wird isoliert der Tumor beobachtet und dessen CT-morphologische peri-tumoröse Topographie. Der Tumor-Kontakt wird im Zusammenhang mit den medial gelegenen Gefäßen evaluiert (Vena portae und Vena Mesenterica superior sowie Arteria mesenterica superior). Jedoch unterliegt der dorsale Resektionsrand ebenso stark dem Risiko einer non-in-sano (R1) Resektion, sodass allein durch die Gefäßbetrachtung keine Vollständige radiologische Evaluation vorliegen könnte. Das CT-morphologische Ausmaß der Tumorinfiltration wird so womöglich unterschätzt. Bei Patienten mit Rektum-Karzinom hat unter anderem der Abstand des Tumor zur mesorektalen Faszie und die mögliche Infiltration derselben einen deutlichen Stellenwert in der Entscheidung über die Art der multimodalen Therapie und den Zeitpunkt einer Operation. Es ist also denkbar, dass eine präoperative Begutachtung des peripankreatischen Fettes in Bezug auf die tumoröse Topographie bei PDAC Patienten einen ähnlichen Stellenwert einnehmen könnte. Während dieses chirurgischen ‘‘Stillstandes‘‘ hat sich die onkologische medikamentöse Therapie sehr stark weiterentwickelt. Nach der Einführung von Gemcitabin in der adjuvanten Monotherapie, etablierten sich im Verlauf Kombinationstherapien, die eine verbesserte Prognose einer noch immer extrem letalen Erkrankung brachten. Der jüngste Durchbruch war die Etablierung des modifizierten FOLFIRNOX-Schema. Da die Nebenwirkungen jedoch sehr ausgeprägt sind, wird dieses Kombinations-Regime nur in ausgewählten Patienten eingesetzt. 91 Neuerdings rückt analog zur multimodalen Behandlung des Rektumkarzinoms die neoadjuvante medikamentöse Behandlung, auch bei geplanter chirurgischer Therapie, in den Vordergrund. Ziel ist es hierbei, in Patienten bei denen eine primär kurative Resektion (R0) unwahrscheinlich ist, durch eine medikamentöse Therapie ein ‘‘down-sizing‘‘ und gegeben falls eine sekundäre Operabilität zu erreichen. Erste Daten einer verbesserten kurativen Resektionsrate wurden schon veröffentlicht, Daten hinsichtlich einer verbesserten Prognose fehlen allerdings noch. Daher soll die neoadjuvante Therapie aktuell nur in ausgewählten Fällen in Betracht gezogen werden. Von Interesse wäre nun die präoperative Stratifizierung der Patienten welche von einer neoadjuvanten Therapie profitieren könnten. Da es unbekannt ist, ob und wie oft das peripankreatische Fettgewebe von dem PDAC infiltriert ist, kann dessen histologische Beurteilung von therapeutischem Interesse sein. Nicht nur könnte davon das Ausmaß einer standardisierten Operation (Vergleich totale- mesorektale sowie -mesokolische Exzision) abhängen, sondern auch die Entscheidung einer neoadjuvanten Therapie, falls die R0CRM- Rate mit dem Infiltrationsstatus des peripankreatischen Fettes korreliert. Sollten somit Patienten mit einer Fettgewebsinfiltration aber ohne Gefäßbeteiligung eine erhöhte R1 Resektionsrate vorliegen, so stellt sich zukunftsperspektivisch die Frage wie mit Patienten mit einem tumorösen Gefäßkontakt unabhängig vom Infiltrationsgrad (<180° oder >180°) (venöser confluens (Vena portae/Vena mesenterica superior) und/oder Kontakt mit der arteriellen Strombahn (Arteria mesenterica superior, Arteria hepatica communis)) vorgegangen wird und ob diese Subgruppe somit automatisch einer neoadjuvanten Therapie zugänglich gemacht werden sollte. Da das Pankreas, ähnlich wie das Colon ascendens, sekundär retroperitoneal gelegen ist, wurde in der ersten Dekade diesen Jahrhunderts versucht das Mesopankreas zu definieren. Während die anatomischen Faszienverhältnisse (Toldt’s Faszie) des Kolon und Rektum für die chirurgische Resektion weltweit standardisiert wurden, fehlen entsprechende chirurgische Beschreibungen der Faszienverhältnisse um den Pankreaskopf. Bis auf ein 92 paar einzelnen Zentren in Japan, welche Operationsmethoden anhand dieser embryo- anatomischen Kennlinien definiert haben, fehlen hierzu jedoch weiteren Daten in der westlichen Welt. Der chirurgische Therapieansatz entspricht dem der kolorektalen Chirurgie, in der mit en-bloc Resektion der lymphatischen und vaskulären Strukturen eine Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle erreicht wird. In der Literatur fehlen jedoch pathologische Aufarbeitungen der Resektate und Überlebensanalysen, sodass die Vorteile dieser fasziengerechten Präparation des Pankreaskopfes bisher nicht belegt wurden. Auch fehlen anatomische Definitionen der peripankreatischen Topographie in Bezug auf eventuelle Faszienverhältnisse, die ein separates Kompartiment beschreiben und so eine standardisierte Resektion rechtfertigen (Analog der totalen-mesorektalen Exzision und - mesokolische Exzision). Analog zu den japanischen Kollegen verfolgen wir während einer Pankreatoduodenektomie für PDAC Patienten eine ähnliche Resektionsstrategie. In dieser kumulativen Habilitationsschrift bzw. Übersichtsarbeit werden neue, potenzielle präoperative sowie operative Strategien beschrieben, welche eine adäquatere Stratifizierung von Patienten bzw. deren operativen Therapie, und damit eine erhöhte Rate an kurativen Resektionen, ermöglichen sollen. Die Operationsstrategie wurde definiert und beschrieben, sowie mit anatomischen Grundlagen untermauert (134). Der Infiltrations-Status des mesopankreatischen Fettgewebes wurde histopathologisch untersucht. Die präoperative CT- Bildgebung wurde im Fokus der Tumorgröße und der mesopankreatischen Fettgewebs- Imbibierung re-evaluiert (135). Da die neoadjuvante Therapie in Zukunft auch in der Pankreaschirurgie wahrscheinlich einen sehr großen Stellenwert besitzen wird, wurde der mesopankreatische Infiltrations-Status und die ersten Ergebnisse der Nachsorge von neoadjuvant vorbehandelten Patienten mit den primär operativ versorgten Patienten verglichen (137). Der klinische Verlauf von Patienten mit einem fortgeschrittenen metastasierten Zustand (positive para-aortale Lymphknotenmetastasen (PALN+) und Oligo- 93 metastasierung der Leber (M1(hep)) wurde aufgearbeitet und mit Patienten, die wegen einem lokal begrenzten Karzinom behandelt wurden, verglichen (139, 140). Zudem wurde die Prognose nach einer Rezidiv-Resektion bei Patienten mit isolierten Lokal-Rezidiven im Vergleich zu den Patienten mit isolierten metachronen pulmonalen und hepatischen Metastasen, analysiert (141). Das Pankreas, welches ähnlich dem Kolon ascendens und Kolon descendens, nach Abschluß der intestinalen Rotation sekundär retroperitoneal liegt, entspringt wie die übrigen Anteile des hepatobiliären Systems aus dem unteren Vorderdarm. Somit ist das Vorhandensein eines „Mesenteriums“ des Pankreas, welches die versorgenden Gefäß- und Lymphbahnen enthält und sich analog zu den sekundär retroperitonealisierten Kolonanteilen verhält, nachvollziehbar. Es liegt also der Schluss nahe, dass die Faszien Verhältnisse des Colon ascendens auf die der Anatomie des Pankreas übertragen werden könnten. Aus anatomischer Sicht ist es plausibel das die Toldt’s Faszie nach medio-kranial verfolgt werden kann und dort in die Treitz-faszie übergeht. Aus chirurgischer Sicht kann durchaus nachvollzogen werden, dass die Rotationsachse der embryologischen Pankreasdrehung am Abgang der Arteria mesenterica superior ihren Ursprung nimmt. Eine fasziengerechte Präparation während der Pankreatoduodenektomie wurde, neben den japanischen Erstbeschreibern, in unserer Klinik schon früh implementiert und standardisiert. Dadurch erreichen wir eine routinemäßige komplette Resektion des retropankreatischen Gewebes, welches sich bis zwischen die Abgänge des Truncus Coeliacus und der AMS aus der Aorta abdominalis darstellen und mobilisieren lässt. Um eine klare Sicht auf die retroperitonealen Strukturen zu erlangen und um die dorsale Resektionsfläche sicher zu dissezieren, wird zugleich eine para-aortale Lymphadenektomie nach kranial bis zum Ansatz des rechten Zwerchfellschenkels durchgeführt. 94 Die Faszienverhältnisse konnte ich intraoperativ bis zum Ursprung der Arteria mesenterica superior nachvollziehen. Unter Berücksichtigung der bekannten Anatomie und der embryologischen Grundlage der Faszienformation kann theoretisch von einem Mesopankreas ausgangengen werden (Kompartiment-Anatomie). Es lässt sich am dorsalen Resektionsrand eines Whipple`schen Resektates, entlang des mesopankreatischen Pedikels so auch ein Bindegewebsüberzug nachvollziehen, welcher als Ausläufer der Treitz Faszie zu verstehen ist. Anatomische Erstbeschreibungen in primären Textbüchern aus dem Ende des 19ten und Anfang des 20ten Jahrhunderts haben bereits auf diese Faszienverhältnisse hingewiesen. Durch den Stellenwert der totalen-mesorektalen sowie -mesokolischen Exzision rückte die Toldt’s Faszie in den klinischen Vordergrund, sodass die bekannten Faszienverhältnisse um das Duodenum und den Pankreaskopf in Vergessenheit geraten sind. Anders als die Literatur-Recherche für klinische Fragestellungen, ist diese für anatomische Grundlagendaten schwieriger. Die primäre Literatur stammt aus historischen Textbücher die meist nur in anatomischen Sammlungen vorhanden sind. Somit habe ich herausgefunden, dass die Faszienverhältnisse am dorsalen Bereich des mesopankreatischen Pedikels vom Whipple`schen Resektat mit der historischen Literatur im Einklang ist und diese als Treitz-Faszie zu verstehen ist. Im Gegensatz zu den übrigen mesenterialen Gefäßen des Intestinums erreicht die Vena portae embyrologisch unabhängig von der Rotationsbewegung der mesopankreatischen Achse ihre adulte anatomische Position. Hierzu durchbricht sie das Pankreas. Bei der chirurgischen Präparation zeigt sich diese Differenz in dem teilweise nur sehr dünnen bindegewebigen Saum, welcher sich teilweise schon durch stumpfe Präparationen vom Pankreas-Gewebe trennen lässt. Hingegen ist die Dissektion der Arteria mesenteria superior (AMS) durch die vorhandenen festen Adhäsionen zu den Faszien und dem umgebenden Gewebe des Mesopankreas deutlich erschwert. Diese anatomische Besonderheit ist durchaus von onkologischem Interesse, da durch das Fehlen des mesopankreatischen 95 Fettgewebes um den venösen Konfluens somit eine tumoröse Infiltration deutlich erleichtert wird. Von allen konsekutiven Patienten, die in unserer Klinik einer solchen mesopankreatischen Exzision (MPE) unterzogen wurden, zeigte sich bei erneuter sorgfältiger histologischer Aufarbeitung eine mesopankreatische Fettinfiltration in 78% des Kollektivs. Interessanterweise war die Infiltrations-Rate in Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen und einem lokal begrenzten Tumor (T1/T2 vs. T3) ähnlich. Des Weiteren war die Verteilung fast aller weiteren klinisch-pathologischen Variablen zwischen Patienten mit und ohne mesopankreatische Fettgewebs-Infiltration homogen, sodass hier von einer ungünstigen Tumorlokalisation, anstelle einer aggressiveren Tumorbiologie, auszugehen ist. Das Vorhandensein eines ‘‘fat-stranding‘‘ (Fettgewebs-Imbibierung) des mesopankreatischen Fettgewebes in der präoperativen Computertomographie (CT) korrelierte unabhängig von der radiologisch ermittelten Gefäßinvasion (primär resektabel vs. borderline resektabel) mit dem tatsächlichen histologischen Nachweis einer mesopankreatischen Fettgewebs-Infiltration. Auch konnte ich zeigen, dass die radiologisch ermittelte Tumorgröße mit dem in der neuesten Version der UICC Klassifikation größenabhängigen T-Stadium beim PDAC korrelierte. Dies ist durchaus von prognostischer Bedeutung, da das T-Staging der 8ten UICC Edition im Hinblick auf das Überleben eine bessere Vorhersagekraft hat, die der vorherige Version. Ähnliche Daten existierten zu diesem Zeitpunkt nicht. Zusammengefasst können neben der Ermittlung der Gefäßinvasion weitere präoperative CT-morphologische Marker zur Stratifizierung für zukünftige Therapieeinleitungen verwendet werden. Die Evaluierung des mesopankreatischen Fettgewebes und der Tumorgröße, gemeinsam mit der Beurteilung des Gefäßstatus, erlaubt 96 so die präoperative adäquate Einschätzung des Resektionsausmaßes und der Radikalität an allen chirurgischen Resektionsränder und ermöglicht eine individuelle Stratifizierung der Patienten. Im Vergleich zu den international publizierten Daten zur Resektion beim PDAC konnte durch die mesopankreatische Exzision (MPE) in unserer Klinik eine erhöhte R0CRM- Rate erreicht werden; diese war bei einer fehlenden mesopankreatischen Fettinfiltration noch deutlich verbessert. Dennoch betrug die R0CRM- Resektionsrate in allen Patienten nur 48%. Im Vergleich zu kurativen Resektionsraten anderer Karzinome, beispielsweise beim kolorektalen Karzinom, bedarf es einer hier einer weiteren Verbesserung. Somit kann postuliert werden, dass das Infiltrationsverhalten des PDAC weiterhin unterschätzt wird und durch die neoadjuvante Therapie, analog zum Rektumkarzinom, eine mögliche verbesserte lokale Tumorkontrolle erreicht werden könnte. Konklusive Daten hierzu liegen jedoch aktuell noch nicht vor. Da ich jedoch zeigen konnte, dass eine mesopankreatische Exzision durchaus histopathologisch zu rechtfertigen ist (MP+ Rate 78%), und durch diese Maximierung der chirurgischen Radikalität die Patienten mit den aktuellen ABC-Kriterien nicht ausreichend stratifiziert sind (R0CRM- Rate 48%), erscheint es sinnvoll, in der präoperativen Aufarbeitung und Therapieentscheidung (primäre Chirurgie vs. neoadjuvante Therapie) mögliche Ansatzpunkte für eine weitere Steigerung der R0CRM- Rate zu suchen. Nicht nur habe ich den prädiktiven Stellenwert des CT morphologischen „fat-stranding“ in Bezug auf den tatsächlichen Infiltationsstatus zeigen können, sondern auch den Zusammenhang dieses Faktors mit einer signifikant verbesserten R0CRM- Rate. Dies soll, analog zum präoperativen Staging für Patienten mit Rektumkarzinom, als Plattform für weitere multizentrische Studien dienen. Folgende zwei Punkte können dem sinnvollen onkologischen Stellenwert der neoadjuvante Therapie dienen. (1) Die para-aortale Lymphadenektomie (PALN) ist ein obligater 97 Bestandteil der MPE. Diese wird in unserer Klinik unabhängig von der präoperativen Bildgebung durchgeführt, sodass dies hier in positiven und negativen Patienten ohne ein Selektionsbias untersucht werden konnte. Ich habe zeigen können, dass Patienten mit einer PALN Metastasierung im Vergleich zu den Patienten ohne eine PALN Metastasierung eine ähnliche Anzahl an peripankreatischen sowie extra-peripankreatische Lymphkontenmetastasen auf aufgewiesen haben. Das Lymphknoten-Mapping war somit zwischen den Gruppen ähnlich. Auch zeigte sich kein signifikanter Unterschied im medianen Gesamtüberleben zwischen den Gruppen. Interessanterweise hatten in der Nachsorge die Patienten mit einer PALN Metastasierung eine erhöhte Tendenz für eine pulmonale Metastasierung. Zur präoperativen Detektion von Lymphknotenmetastasen hatte das CT eine schlechte Aussagekraft. Vor allem die para-aortalen Lymphknotenmetastasen wurden in den meisten Fällen nicht detektiert, sodass prä-therapeutisch die ausgedehntere Tumormanifestation nicht diagnostiziert wurde. (2) In selektierten Fällen unseres Kollektivs wurde bei einer Oligometastasierung der Leber (M1hep) eine simultane Leberresektion durchgeführt. Diese kurativ resezierten Patienten (R0CRM-), die perioperativ und/oder postoperativ eine chemotherapeutische Behandlung erhalten hatten, zeigten interessanterweise ein ähnliches mediane Überleben wie Patienten mit einem lokal beschränkten PDAC welche eine chemotherapeutische Monotherapie erhalten hatten. Auch war zwischen den Gruppen das Lokalisationsmuster der Rezidive in den Nachsorgeuntersuchungen ohne signifikanten Unterschied. Zusammengefasst kann neben dem prätherapeutisch meistunterschätzten dorsalen Infiltrationsmuster des PDACs (78% MP+ Status, mit dann geringerer R0CRM- Rate), die relativ hohe Rate an PALN-Lymphknotenmetastasen (20%) und das ähnliche median Überleben bei metastasierten PDAC Patienten (PALN+ und M1hep) im Vergleich zu Patienten mit einem lokal beschränktem PDAC (PALN- und M0) weitere Gründe für eine standardisierte neoadjuvante Therapie darstellen. 98 Aller Voraussicht nach kann die neoadjuvante Therapie somit einen hohen Stellenwert in der Behandlung des PDAC besitzen. Selektiere Patienten unserer Klinik wurden vor der MPE einer neoadjuvanten Therapie unterzogen. Ich konnte zeigen, dass die Rate der mesopankreatischen Fettgewebs-Infiltration im Vergleich zu den Patienten nach einer primären Chirurgie signifikant geringer war. Auch zeigte sich in Patienten die eine neoadjuvante Therapie erhielten und im CT eine ‘‘tumor-response‘‘ aufwiesen eine signifikant geringere Rate an mesopankreatischer Tumorinfiltration im Vergleich zu den Patienten ohne radiologisches Therapieansprechen. Da in der größeren Kohorte der primär chirurgisch behandelten Patienten die R0CRM- Rate mit dem MP Infiltationsstatus korrelierte, wird der Stellenwert des neoadjuvanten „down-sizing“ (signifikant geringere MP+ Rate nach Neoadjuvanz) in dieser Arbeit nochmals untermauert. Interessanterweise waren in allen Patienten die Tumorzellen im mesopankreatischen Fett unabhängig von dem histopathologischen Tumoransprechen vital, sodass ähnlich wie bei der chirurgischen Therapie des Rektumkarzinoms (TME unabhängig von Vortherapien) eine mesopankreatische Exzision empfohlen werden sollte. Die folgenden Überlebensergebnisse aus meinen Arbeiten unterstreichen die oben beschriebenen Stellenwerte des Mesopankreas in PDAC Patienten. In der Nachsorge aller primär chirurgisch behandelten Patienten unseres Kollektivs zeigte sich, im Vergleich zu den in der Literatur publizierten Daten, eine weitaus geringe Rate an Lokalrezidiven. Diese Rate lag im Gesamtkollektiv bei 20.1% und war im Falle einer kurativen Resektion (R0CRM-) weiter auf 10% gesenkt. In der univariaten sowie in der multivariaten Überlebensanalyse sowohl der metastasierten als auch der nicht-metastasierten (PALN Status und M1hep) Patienten war der Resektionsstatus der stärkste prognostische Faktor. Das Vorhandensein einer Infiltration des mesopankreatischen Fettgewebes korrelierte somit nicht mit einem schlechteren Überleben. 99 Bei den neoadjuvant vorbehandelten Patienten sank interessanterweise die Wahrscheinlichkeit ein Lokalrezidiv zu erleiden nochmals, auf dann lediglich 7.2%. Die hier vorliegende Analyse ist die bislang Erste, die diesen Zusammenhang zwischen dem Mesopankreas und einer neoadjuvanten Therapie untersucht hat. Die neoadjuvante Chemotherapie kann somit durchaus von Nutzen sein, um die lokale und systemische Tumorausbreitung zu beschränken und schon vorhandene und noch nicht detektierte Metastasen zu erreichen. Somit wird in dieser Arbeit der Stellenwert, ähnlich zur lokalen Kontrolle bei Rektum-Karzinom Patienten, mit einer neoadjvuanten Therapie unterstrichen und verdeutlicht. Während für metachrone Rezidive des kolorektalen Karzinoms oder bei neuroendokrinen Tumoren Erst- und Zweitlinientherapien angeboten werden können, und auch eine klare Indikation für die chirurgische Therapie bei technisch operablen Rezidiven vorliegen, besteht für PDAC Patienten mit isolierten Metastasen weiterhin nur sehr enge und häufig ungenügende Therapieoptionen. Verbesserungen der Chemotherapie-Regime konnten jedoch in der letzten Dekade eine stable disease bei synchron metastasierten Patienten erreichen, sodass in der Zukunft die Möglichkeit einer chirurgischen Therapie der residuellen Tumore sinnvoll erscheint. Es konnte bislang schon gezeigt werden, dass eine Rezidiv- Chirurgie in selektierten Patienten, die an isolierten Lokalrezidiven oder pulmonaler Oligometastasierung erkrankten, sinnvoll für das Gesamtüberleben sein kann. Wobei Patienten mit isolierten Lokalrezidiven im Mittel früher erkrankten, als solche mit isolierten pulmonalen oder hepatischen Metastasen. Daher konnte im Falle einer Organmetastasierung durch die chirurgische Resektion das längste mediane Überleben erzielt werden. Im Rahmen meiner Arbeiten konnte ich damit schlussfolgern: Durch eine embryonal- anatomische und fasziengerechte Resektion, analog der TME in der kolorektalen Chirurgie, 100 kann die lokale Tumorkontrolle verbessert werden. Dennoch beträgt die kurative Resektionsrate (R0CRM-) nach einer adäquaten pathologischen Aufarbeitung nur circa 50%. Vermutlich leiden eine unterschätzte Anzahl der primär chirurgisch behandelten Patienten an einer lokal wie systemisch nicht detektierten Dissemination (MP+ Status bei circa 78%, PALN+ bei circa 20%). Des Weiteren werden im Verlauf der Nachsorge die meisten Patienten mit einer systemischen Metastasierung diagnostiziert. Im Hinblick auf diese Unterschätzung der lokalen wie auch systemischen Dissemination, stellt die neoadjuvante Therapie eine hoffnungsvolle Therapieergänzung dar. Durch eine detaillierte Aufarbeitung der präoperativen oder post-neoadjuvanten Bildgebung können Patienten anhand der erweiterten Risikoparameter (MP Status, R1 Status) besser stratifiziert werden. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dokument erstellt am: | 22.06.2022 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dateien geändert am: | 22.06.2022 |
