Dokument: Die in vitro-Testung von CDK4/6-Inhibitoren als therapeutische Option für (Cisplatin-resistente) Keimzelltumoren
| Titel: | Die in vitro-Testung von CDK4/6-Inhibitoren als therapeutische Option für (Cisplatin-resistente) Keimzelltumoren | |||||||
| Weiterer Titel: | The in vitro testing of CDK4/6 inhibitors as a therapeutic option for (cisplatin-resistant) germ cell tumors. | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=59678 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20220530-111523-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Vermeulen, Marieke [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. rer. nat. Nettersheim, Daniel [Gutachter] Prof. Dr. rer. nat. Neubauer, Hans [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Keimzelltumoren, CDK4/6, CDK4/6-Inhibition, Apoptose, Zellzyklus, Hodentumoren | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die testikulären Keimzelltumoren stellen die häufigste (solide) maligne Erkrankung bei jungen Männern zwischen 25 und 45 Jahren dar. Da die bestehenden Behandlungsmöglichkeiten mit (Cisplatin-basierter) Chemo- und/oder Strahlentherapie starke Nebenwirkungen hervorrufen, sowie zu Zweitmalignomen führen können oder es zu Resistenzen gegen die Chemotherapeutika kommen kann, besteht der weitere Bedarf nach alternativen Therapiemöglichkeiten.
Die Inhibition von CDK4/6 hemmt die zelluläre Proliferation, führt zu einem pseudo- seneszenten Stadium der Zellen und wird bereits bei anderen Tumorentitäten erfolgreich zur Behandlung eingesetzt (z.B. Ovarialkarzinom). Es konnte auf RNA- und Protein-Ebene gezeigte werden, dass auch in Keimzelltumorzelllinien CDK4 (nicht aber CDK6) und dessen Zielmolekül (p)Rb nachweisbar ist. Daher könnten sich diese Tumoren ebenfalls als sensitiv gegenüber einer CDK4/6-Inhibition präsentieren. Mittels XTT-Vitalitätsassays wurden Dosis-Wirkungskurven der CDK4/6-Inhibitoren Palbo- und Ribociclib für zehn Keimzelltumorzelllinien (darunter drei Cisplatin-resistente Sublinien), sowie für neun Kontrollzelllinien aus gesunden Geweben erstellt. Des Weiteren wurden die unter der Behandlung auftretenden Veränderungen im Zellzyklus und in den Apoptose-Raten mittels Durchflusszytometrie untersucht. Palbo- und Ribociclib führten in den Keimzelltumorzelllinien zu einer konzentrationsabhängigen Reduktion der Zellviabilität, sowie zu einer Zunahme der Apoptose-Raten. Darüber hinaus zeigte sich eine zelllinienspezifische Arretierung der Zellen in der G1/0- oder G2/M-Phase. Auch wenn die zelllinienspezifische Zellzyklus- Arretierung auch teilweise bei den Kontrollzelllinien gezeigt werden konnte, wirkten Palbo- und Ribociclib auf diese insgesamt weniger toxisch als auf die Keimzelltumorzelllinien, was ein therapeutisches Fenster aufzeigte. Zusammenfassend konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass die CDK4/6-Inhibitoren Palbo- und Ribociclib eine mögliche neue Therapiemöglichkeit für (Cisplatin-resistente) Keimzelltumoren darstellen könnten. Beide Substanzen zeigten in den Keimzelltumorzelllinien vergleichbare Effekte auf die Viabilität, den Zellzyklus und die Apoptoseraten und es konnte CDK4 als primäres Ziel der Inhibitoren identifiziert werden.Testicular germ cell tumours represent the most common (solid) malignant disease in young men between 25 and 45 years of age. Since the existing treatment options with (cisplatin- based) chemotherapy and/or radiotherapy can cause severe side effects, as well as lead to second malignancies, or resistance to the chemotherapeutic agents can occur, there is a further need for alternative treatment options. The inhibition of CDK4/6 inhibits cellular proliferation, leads to a pseudo-senescent stage of the cells and is already successfully used for treatment in other tumour entities (e.g. ovarian carcinoma). It could be shown on the RNA and protein level that CDK4 (but not CDK6) and its target molecule (p)Rb are also detectable in germ cell tumour cell lines. Therefore, these tumours could also present themselves as sensitive to CDK4/6 inhibition. Using XTT viability assays, dose-response curves of the CDK4/6 inhibitors Palbo- and Ribociclib were generated for ten germ cell tumour cell lines (including three cisplatin- resistant sublines), as well as for nine control cell lines from healthy tissues. Furthermore, the changes in cell cycle and apoptosis rates occurring under treatment were investigated by flow cytometry. Palbo- and Ribociclib led to a concentration-dependent reduction in cell viability and an increase in apoptosis rates in the germ cell tumour cell lines. In addition, cell line-specific arrest of cells in G1/0 or G2/M phase was evident. Although cell cycle arrest was also partially demonstrated in the control cell lines, palbo- and ribociclib had a less toxic effect on them than on the germ cell tumour cell lines, indicating a therapeutic window. In summary, this work showed that the CDK4/6 inhibitors palbo- and ribociclib could represent a potential new therapy option for (cisplatin-resistant) germ cell tumours. Both substances showed comparable effects on viability, cell cycle and apoptosis rates in the germ cell tumour cell lines and CDK4 could be identified as the primary target of the inhibitors. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 30.05.2022 | |||||||
| Dateien geändert am: | 30.05.2022 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 03.05.2022 | |||||||
| Datum der Promotion: | 03.05.2022 |
