Dokument: Analysis of sphingosine-1-phosphate receptor 1/5 modulator therapy in mechanistic mouse models by visual system readouts

Titel:	Analysis of sphingosine-1-phosphate receptor 1/5 modulator therapy in mechanistic mouse models by visual system readouts
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=59468
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20220503-111543-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Hecker, Christina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,07 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 29.04.2022 / geändert 29.04.2022
Beitragende:	Prof. Dr. med. Albrecht, Philipp [Gutachter] Prof. Dr. von Gall, Charlotte [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Bei einigen neurologischen Erkrankungen, darunter die Multiple Sklerose (MS), ist die neuronale Degeneration der entscheidende Faktor für die chronische Verschlechterung des Zustands der Patienten. Die Pathologie der MS wird größtenteils durch autoimmune Entzündungsreaktionen vorangetrieben. Bei etwa 70% der MS Patienten wird während des Krankheitsverlaufs eine Optikusneuritis (ON), eine entzündliche Optikusneuropathie, die mit Demyelinisierung und Degeneration der retinalen Ganglienzellen einhergeht, diagnostiziert. Trotz jahrzehntelanger Forschung gibt es bisher hauptsächlich immunmodulatorische Therapien, die entzündliche Schübe verhindern, es fehlen allerdings noch immer wirksame Strategien zur Behandlung der chronischen neuronalen Degeneration. MS und ON können im Tiermodell der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), welches die wichtigsten pathologischen Merkmale der MS darstellt, untersucht werden. Zur Analyse der neuronalen Degeneration im zentralen Nervensystem kann die anteriore Sehbahn, genauer gesagt die Retina und der Sehnerv, verwendet werden. Ein großer Vorteil der Retina ist, dass sie von außen zugänglich ist und zeitlich unaufwändige und nicht-invasive Möglichkeiten zur Durchführung struktureller (optische Kohärenztomographie (OCT)) und funktioneller (optomotorische Reaktion (OMR)) Messungen bietet. In dieser Arbeit haben wir zunächst ermittelt, welcher OMR-Messwert besser für die Analyse von EAE-Mäusen geeignet ist. Dazu wurden die Messungen der Kontrastempfindlichkeit und die Ortsfrequenzmessungen von EAE-Mäusen hinsichtlich ihrer Test-Retest-Zuverlässigkeit und der Korrelation mit anderen Messwerten wie klinischen EAE-Scores, OCT-Messungen und der Infiltration von Immunzellen untersucht. Unsere Ergebnisse zeigten, dass für die Analyse von C57BL/6J-Mäusen in EAE-Versuchen die Ortsfrequenz als Messgröße besser geeignet ist. Im zweiten Teil dieser Dissertation wurde Siponimod, ein Modulator des Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptors 1 und 5, in verschiedenen mechanistischen Modellen analysiert. Es ist bekannt, dass Siponimod immunmodulatorische Fähigkeiten besitzt, das Ziel war es daher zu untersuchen, ob Siponimod zusätzliche neuroprotektive Eigenschaften hat. Um die potentielle Remyelinisierung durch Siponimod zu analysieren, wurde von unseren Kooperationspartnern in Basel und Paris das Cuprizone-Mausmodell und ein induzierbares Demyelinisierungsmodell in Xenopus Laevis verwendet. Zusätzlich haben wir die Wirkung von Siponimod n EAE-Mäusen hinsichtlich des Krankheitsverlaufs und der retinalen Neurodegeneration untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen eine erhöhte Remyelinisierung im Corpus Callosum von Cuprizon behandelten Mäusen, ein pro-myelinisierendes Potential im Xenopus-Modell und starke prophylaktische und therapeutische Effekte in EAE-Mäusen. In several neurological diseases, such as multiple sclerosis (MS), neuronal degeneration is the critical mechanism for permanent disability of the patients. In the early disease state, the pathology of MS is mostly driven by autoimmune inflammation. In about 70% of MS patients opticus neuritis (ON), an inflammatory optic neuropathy associated with demyelination and retinal ganglion cell loss, is diagnosed during the disease course. Despite decades of research, mainly immunomodulatory therapies have been developed, reducing inflammatory relapses, but effective strategies to prevent chronic neuronal degeneration are still missing. MS and ON can be investigated in the animal model of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) which mimics the key pathological features of MS. To analyze neuronal degeneration in the central nervous system the anterior visual pathway, namely the retina and optic nerve, can be used. A great advantage of the retina is that it is accessible non-invasively, which allows time-saving strategies to perform structural (optic coherence tomography (OCT)) and functional (optomotor response (OMR)) measurements. In this thesis, we first determined which OMR setting is best suited for the analysis of EAE mice. We therefore compared contrast sensitivity and spatial frequency measurements of MOG35-55 immunized mice, regarding the test-retest reliability and the correlation with other readouts such as clinical EAE Scores, OCT measurements, and infiltration of immune cells. Our results showed that for analysis of C57BL/6J mice undergoing EAE, spatial frequency is the superior readout. In the second work of this thesis siponimod, a Sphingosine-1-phosphate receptor 1 and 5 modulator, was analyzed in different mechanistic models. Its immunomodulatory capacities are well-known, however, the aim was to investigate if siponimod has additional neuroprotective capacities. To analyze remyelinating properties our collaborators from Basel and Paris used the cuprizone demyelination model and a conditional demyelination in Xenopus laevis. Additionally, we examined the effect of siponimod in EAE mice regarding disease course and retinal neurodegeneration over 3 months. Our results revealed increased remyelination in corpus callosum of cuprizone-treated mice, a pro-remyelinating potential in the Xenopus model, and strong prophylactic and therapeutic effects in MOG35-55 EAE mice.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	03.05.2022
Dateien geändert am:	03.05.2022
Promotionsantrag am:	29.05.2018
Datum der Promotion:	28.04.2022