Dokument: Bidirectional Akt and Notch1 signaling triggers CLL toward Richter's Transformation

Titel:	Bidirectional Akt and Notch1 signaling triggers CLL toward Richter's Transformation
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=59373
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20220421-152704-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kohlhaas, Vivien [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 9,38 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 20.04.2022 / geändert 20.04.2022
Beitragende:	PD Dr. Wunderlich, Thomas [Gutachter] Prof. Dr. Schmitt, Lutz [Gutachter]
Stichwörter:	cancer leukemia Akt Notch1
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die am häufigsten auftretende Leukämieform bei Erwachsenen westlicher Länder und ist charakterisiert durch die Akkumulation von reifen, nicht-funktionalen B-Zellen im Blut und Knochenmark. CLL weist eine variable klinische Manifestation auf, welche je nach Mutationsstatus von einer indolenten bis hin zu einer aggressiven Form reicht. Bis zu 10% der CLL Patienten entwickeln im Krankheitsverlauf ein aggressives Lymphom, die sogenannte Richter Transformation (RT), die meist tödlich verläuft. Trotz der spezifischen RT-assoziierten somatischen Mutationen wie in den TP53 und NOTCH1 Genen sind die molekularen Veränderungen, die in der Transformation von CLL zu RT involviert sind, bisher kaum verstanden. In dieser Arbeit wurde die Funktion der AKT Kinase im CLL-Verlauf untersucht. Immunohistochemie von RT-Patienten mit bekanntem Mutationsstatus zeigte, dass AKT hauptsächlich in NOTCH1-mutierten Biopsien überaktiviert war. Transgen überaktiviertes Akt im Eμ-TCL1 CLL-Mausmodell führte zur RT, was durch eine bidirektionale Überaktivierung der Akt und Notch1 Signalwege verursacht wurde. Diese onkogene Kooperation in RT-transformierter CLL hängt von der Tumor-Mikroumgebung (TME) der Milz ab. Die Notch1-Aktivierung in den RT-Zellen wird durch Liganden-präsentierende regulatorische T-Zellen stimuliert, welche wiederum von den RT-Zellen animiert werden, vermehrt Notch-Liganden zu produzieren und zellulär zu expandieren. Diese “manipulative” Wirkung der RT-Zellen auf das TME kann als neuer Ansatz zur Entwicklung von effektiveren Therapien gegen diese aggressive Transformation genutzt werden. Chronic lymphocytic leukemia (CLL) represents the most frequent subtype of leukemia in adults of Western countries and is characterized by the accumulation of mature, nonfunctional B cells in peripheral blood and bone marrow. CLL shows highly variable clinical manifestation ranging from indolent disease to aggressive form advanced by somatic aberrations like in TP53 and NOTCH1 genes. In line with this, up to 10% of CLL patients rapidly evolve an aggressive form of CLL, termed Richter’s transformation (RT). Although RT-related somatic aberrations have been identified, the molecular mechanisms involved in progression from CLL to RT are still insufficiently understood. In this study, function of the Akt kinase has been investigated in transformation from CLL to RT. Immunohistochemistry of human RT biopsies with identified mutational status revealed aberrant AKT activation in NOTCH1 mutated samples. Transgenic overactivated Akt in the Eμ-TCL1 CLL mouse model caused RT via bidirectional co-overactivation of Akt and Notch1 signaling. This oncogenic cooperation was critically dependent on the splenic tumor microenvironment (TME) where Notch ligand-expressing regulatory T cells stimulate the Notch1 activation in RT cells. Vice versa, RT cells instructed regulatory T cells to express Notch ligands and to expand. This ’manipulative’ effect of RT cells on the TME might be used to develop novel therapies against this fatal aggressive transformation.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Biochemie
Dokument erstellt am:	21.04.2022
Dateien geändert am:	21.04.2022
Promotionsantrag am:	02.03.2021
Datum der Promotion:	12.10.2021