Dokument: Klinisch neurologische Befunde und Komorbiditäten bei 115 langzeitbehandelten Wilson Patienten (Langzeitbehandlung von Patienten mit neurologischen Manifestationen des Morbus Wilson)

Titel:	Klinisch neurologische Befunde und Komorbiditäten bei 115 langzeitbehandelten Wilson Patienten (Langzeitbehandlung von Patienten mit neurologischen Manifestationen des Morbus Wilson)
Weiterer Titel:	Clinical neurological characteristics and comorbidities in 115 long-term treated patients with Wilson’s disease (Long-term treatment of patients with neurological manifestations of Wilson's disease)
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=59305
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20220412-105332-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Med. Samadzadeh, Sara [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,46 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.04.2022 / geändert 09.04.2022
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. Hefter, Harald [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Germing, Ulrich [Betreuer/Doktorvater]
Stichwörter:	Wilson's Disease, comorbidities, long-term outcome
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Der Morbus Wilson (WD) ist seltene (1:40.000) autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung des Kupferstoffwechsels, die durch pathogene Mutanten im kupfertransportierenden Gen ATP7B verursacht wird und zu einer Akkumulation von toxischen Kupferionen in verschiedenen Geweben und insbesondere zu Störungen der Leber und des Hirns führt. Diese seltenen Patienten werden schwerpunktmäßig in der Ambulanz der Neurologischen Universitätsklinik Düsseldorf betreut, so dass für die vorliegende retrospektive longitudinale Kohortenstudie 115 langzeitbehandelte Patienten mit neurologischen Manifestationen des Morbus Wilson rekrutiert werden konnten. Analysiert werden sollte das Ergebnis der wilsonspezifischen Langzeitbehandlung. Aus den Akten wurden die demographischen Daten, die Score-Ergebnisse vorausgegangener neurologischer Untersuchungen, Laborergebnisse, therapierelevante Daten und Zusatzerkrankungen extrahiert. Die Patienten waren im Mittel 26 Jahre behandelt. Es stellte sich heraus, dass sich die neurologischen Symptome der Patienten in den ersten 5-10 Jahren der Therapie bessern, dann eine Zeitlang konstant bleiben und dann wieder verschlechtern. Da besonders nichtmotorische Symptome mit dem Alter zunahmen, gehen wir von zwei sich gegenläufig beeinflussenden Faktoren aus: Die Therapie führt zu einer Besserung über die Zeit, das Alter zu einer Verschlechterung. Dass die Varianz der klinischen Befunde am besten erklärende Symptom war der Gang, obwohl Gangstörung nicht das häufigste Symptom war. Das Spektrum der neurologischen Symptome änderte sich unter der Therapie. Eine besonders problematische Untergruppe von Patienten waren diejenigen, die eine psychiatrische Manifestation aufwiesen. Korrelierend mit dem Schweregrad der psychiatrischen Symptomatik war auch die sonstige neurologische Symptomatik und das Ergebnis von Laboruntersuchungen verschlechtert. Die meisten der hier untersuchten Wilsonpatienten wiesen neurologische oder psychiatrische oder internistische oder orthopädische Zusatzerkrankungen auf. Da Kupfer aber alle möglichen Gewebe negativ beeinflussen kann, ist die Abgrenzung, ob eine umschriebene eigenständige Zusatzerkrankung oder eine Mitbeteiligung im Rahmen des M. Wilson vorliegt, mitunter sehr schwierig sein kann. In dem vorliegenden Kollektiv fanden sich 5 Patienten mit hepatocellulärem Carcinom (HCC). Es war früher behauptet worden, dass Kupfer vor der Entwicklung eines HCC schützen würde. Das bestätigt sich jetzt, nachdem viele Wilsonpatienten länger behandelt werden, offensichtlich nicht. Die Überlebenszeit nach Diagnosestellung war bei den Wilsonpatienten unseres Kollektivs reduziert. Damit konnten wir früher gemachte Aussagen, dass die Lebenserwartung von Wilsonpatienten normal sei, nicht bestätigen. Unsere Daten bestätigen dagegen die von einer finnischen Arbeitsgruppe beobachtete reduzierte Lebenserwartung eines im Vergleich zu unserem, deutlichen kleineren finnischen Kollektivs von Wilsonpatienten. Diese reduzierte Lebenserwartung, die Verschlechterungstendenz mit dem Alter , das häufige Auftreten von Komorbiditäten und die Entwicklung von Malignomen legen nahe, die Therapie von Patienten mit Morbus Wislon sorgfältig zu kontrollieren.   Wilson’s disease (WD) is a rare (1:40.000) autosomal-recessive disorder of copper metabolism caused by pathogenic variants in the copper-transporting gene, ATP7B that leads to impaired copper transport and tissue accumulation of toxic copper ions and mostly hepatic and neurologic symptoms consequently. For the present retrospective longitudinal cohort study, 115 long-term-treated patients with neurological manifestations of Wilson's disease are recruited who were treated at the outpatient department of the neurological clinic of the University of Düsseldorf. The clinical neurological long-term outcome is analyzed as well as a list of available comorbidities and a detailed report of some special cases with rare concurrences. These 115 WD patients were treated for a mean duration of 26 years. They underwent a detailed clinical investigation and scoring of clinical findings yielding 7 motor and 3 non-motor subscores as well as laboratory testing. Both linear and binomial regression analysis are conducted on clinical scores regarding years from diagnosis, and forward stepwise regression is done to investigate their interdependence. Survival analysis is performed to reveal probabilities of HCC manifestation and mortality. Descriptive statistics of special cases are also provided. To explain the variance of clinical data gait turned out to be the most relevant symptom, although gait disturbances were not the most frequent findings in the broad spectrum of neurological manifestations of WD. The spectrum of symptoms changes with therapy. Initially, most symptoms improve with the duration of therapy but may worsen again with higher age. Since WD may affect multiple organs the detection of additional disease entities as comorbidities is difficult. A list of neuropsychiatric, orthopedic, gastroenterological, and cardiovascular comorbidities in the present cohort is determined. Some comorbidities afford special treatment as immunomodulatory therapies of patients with WD and MS, or botulinum toxin therapy of focal dystonia, hypersalivation, and hyperhidrosis or hip displacement operation in patients with severe joint pain. Special chemotherapy is necessary for patients with hepatocellular carcinoma or leukemia. Special monitoring is necessary for patients with psychiatric symptoms since the clinical outcome and laboratory findings are significantly related to the severity of psychiatric abnormalities. Furthermore, the present study contributes to the problem of a weak genophenotype correlation by the analysis of homozygotic twins. Despite identical genetic disposition, WD symptom presentations may develop differently in monozygotic twins, and they may need to be placed in a very different therapeutical regimen. The underlying gene-environment interaction is unclear so far. The Kaplan Meier analysis reveals a reduced survival time after diagnosis in the present cohort in full agreement with a previous study in 33 patients from Finland. In contrast to the previously published assumption that elevated serum copper levels prevent the development of hepatocellular carcinoma in WD 5 patients who developed HCC in the present cohort. This reduction of survival time in WD, the worsening of symptoms with age as well as the frequent development of comorbidities underline the necessity of careful monitoring during long-term treatment of WD.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	12.04.2022
Dateien geändert am:	12.04.2022
Promotionsantrag am:	30.11.2021
Datum der Promotion:	07.04.2022