Dokument: Rolle der endogenen Hyaluronsäuresynthese bei der Angiogenese im Mausmodell der unilateralen Hinterlaufischämie

Titel:	Rolle der endogenen Hyaluronsäuresynthese bei der Angiogenese im Mausmodell der unilateralen Hinterlaufischämie
Weiterer Titel:	The role of endogenous HA synthesis in angiogenesis in the murine model of unilateral hindlimb ischemia
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=59283
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20220413-110455-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Driesen, Tobias [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,37 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 06.04.2022 / geändert 06.04.2022
Beitragende:	Prof. Dr. Fischer, Jens W. [Gutachter] PD Dr. med. Ruck, Tobias [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Ischämische Erkrankungen sind von gesamtgesellschaftlich hoher Bedeutung. Laut Zahlen der Deutschen Gesellschaft für Angiologie/Gesellschaft für Gefäßmedizin sind weltweit etwa 202 Million Menschen alleine von der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) betroffen (Lawall et al., 2016). Die Rolle von Hyaluronsäure (HA) im Kontext ischämischer Erkrankungen ist noch nicht abschließend geklärt. Exogen zugeführte HA-Oligosacchariden sind als pro-inflammatorisch, pro-angiogen und immunstimulierend beschrieben. Im Gegensatz dazu steht die generell zellprotektive Wirksamkeit der hochmolekularen HA-Polymere mit ihren anti-angiogenen und immunosuppressiven Eigenschaften [West et al., (1985); Stern et al., (2007)]. In menschlichem Gewebe tritt hauptsächlich hochmolekulare HA mit Molekulargewichten um 6000 kDa auf (Cowman, 2017), wobei es im Rahmen von gewebeschädlichen Reizen zu einem erhöhten endogenen Auftreten von niedermolekularen HA-Fragmenten kommt [Aya & Stern (2014); Eldridge et al., (2011)]. Um zu bestimmen, ob die endogene Hyaluronsäuresynthese einen Effekt auf die Angiogenese nach Ischämie hat, wurde in dieser Arbeit im Mausmodell der unilateralen Hinterlaufischämie anhand von immunhistochemischer Kapillardarstellung das Ausmaß der Angiogenese in ischämischen und nicht-ischämischen Wadenmuskeln von Has3-KO-Mäusen im Vergleich zu WT-Kontrollen bestimmt. Desweiteren wurde untersucht, ob es einen Unterschied in der Akkumulation/Verteilung von HA zwischen den Testgruppen gibt. Während es bei den WT-Kontrollen nach 35 Tagen zu einem Anstieg der Kapillardichte um etwa 30% als Reaktion auf den ischämischen Reiz kam, blieb dieser Anstieg bei den Has3-KO-Tieren vollständig aus. In Bezug auf den HA-Gehalt des Gewebes hingegen zeigte sich kein Unterschied 35 Tage nach Induktion der Ischemie. HA ist über zahlreiche Mechanismen wie direkte Stimulation von Endothelzellen (Cao et al., 2006), Modulation des inflammatorischen Milieus (Misra et al., 2015) oder Interaktion mit VEGF (Tremmel et al., 2009) in angiogene Prozesse eingebunden. Dabei zeigt diese Arbeit, dass Effekte, die durch exogen zugeführte HA beobachtet werden können, zumindest teilweise auch durch endogene HA-Synthese in Form der HAS3 vermittelt werden können. Welcher Mechanismus für diesen Effekt wesentlich ist, stellt eine interessante Fragestellung für zukünftige Forschung in Bezug auf die Rolle der endogenen HA-Synthese in Bezug auf Angiogenese dar. Ischemic diseases represent a high societal burden. According to The German Society of Angiology/Society of Vascular Medicin 202 million people are affected by peripheral arterial occlusive disease (Lawall et al., 2016). The role of hyaluronic acid (HA) in the context of ischemic diseases is not yet fully understood. When exogenously applied, HA oligosaccharides are described as pro-inflammatory, pro-angiogenic and immunostimulatory. In contrast, high molecular weight HA polymers are described as cell-protectiv due to their anti-angiogenic and immunosuppressive properties [West et al., (1985); Stern et al., (2007)]. In human tissue, HA occurs mostly as high molecular weight HA with a molecular weight around 6000 kDa (Cowman, 2017). Nevertheless, tissue damaging stimuli lead to an increased endogenous abundance of low molecular weight HA [Aya & Stern, (2014); Eldridge et al., (2011)]. To determine whether endogenous HA synthesis has an effect on angiogenesis after ischemia, unilateral hind limb ischemia was induced in Has3-KO-mice and WT-control. Immunohistochemical staining of capillaries in ischemic and non-ischemic calf muscle of both groups was performed and the capillary density was determined. Furthermore, the amount and distribution of HA within the muscle tissue was analyzed. While WT-mice showed an increase in capillary density of about 30% 35 days after induction of ischemia, no increase in capillary density was observed for Has3-KO mice. With regard to the HA content, there was no difference between both groups 35 days after induction of ischemia. HA is involved in angiogenic processes via various mechanisms like direct stimulation of endothelial cells (Cao et al., 2006), modulation of the inflammatory response (Misra et al., 2015) or interaction with VEGF (Tremmel et al., 2009). The present thesis demonstrates that endogenous HA synthesis via HAS3 is able to mediate effects similar to those observed for exogenously supplied HA fragments. Which mechanism this effect might be attributed to poses an interesting question for further research concerning the role of endogenous HA synthesis in context of angiogenesis.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Dokument erstellt am:	13.04.2022
Dateien geändert am:	13.04.2022
Promotionsantrag am:	31.05.2021
Datum der Promotion:	06.04.2022