Dokument: Untersuchungen zur Pharmakodynamik der Interaktion von NSAID-Analgetika mit der Hemmung der humanen thrombozytären Cyclooxygenase (COX-1) durch Acetylsalicylsäure

Titel:	Untersuchungen zur Pharmakodynamik der Interaktion von NSAID-Analgetika mit der Hemmung der humanen thrombozytären Cyclooxygenase (COX-1) durch Acetylsalicylsäure
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=59099
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20220318-102740-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Botzem, Anna [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,24 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 15.03.2022 / geändert 15.03.2022
Beitragende:	Prof. Dr. med. Hohlfeld, Thomas [Gutachter] Prof. Dr. med. Schelzig, Hubert [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Acetylsalicylsäure (ASS, Handelsname AspirinR, zahlreiche Generika) wird häufig zur Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse wie z.B. Herzinfarkt und Schlagan-fall eingesetzt. Verschiedene experimentelle Studien haben für Inhibitoren der Cyclo-oxygenase (COX)-1 verschiedene Hemmtypen (zeitabhängig bzw. zeitunabhängig) auf-zeigen können und eine mögliche Bedeutung des Hemmtyps für die Interaktion von Anal-getika aus der Gruppe der NSAIDs mit der Thrombozytenhemmung durch ASS nahege-legt. Diese Dissertation geht der Frage nach, ob NSAIDs auch an der humanen throm-bozytären COX-1 in entsprechende Hemmtypen unterteilt werden können und ob dies einen Einfluss darauf hat, ob NSAID-Analgetika im Sinne einer unerwünschten Arznei-mittelinteraktion die Thrombozytenhemmung durch ASS abschwächen oder aufheben können. Hierzu wurde mittels Aggregation humaner Thrombozyten und Chemilumineszenz die Inhibition der Umsetzung von Arachidonsäure in PGG2 in der COX-1 durch die verschie-denen NSAIDs quantifiziert sowie die Inhibitionszeit gemessen und die Interaktion der NSAIDs mit ASS dargestellt. Untersucht wurden die NSAIDs 4-Aminoantipyrin, Cele-coxib, Diclofenac, Flurbiprofen, Flufenamat, Indometazin, S-(+)-Ibuprofen, S-(+)-Ke-toprofen, Ketorolac, Meclofenamat, Meloxicam, Methylaminoantipyrin, Mefenamat, 6-MNA, Naproxen, Nimesulid, NS-398, O-Desmethyl-Indometazin, Oxaprozin, Piroxi-cam und SC-560. Die Ergebnisse bestätigen erstmals an der humanen thrombozytären COX-1 die vorbeschriebene Einteilung der NSAIDs in zeitabhängig und zeitunabhängig und zeigen, dass zeitunabhängige NSAIDs die Inhibition der COX-1 durch ASS ganz oder teilweise aufheben (und damit mit ASS interagieren), während zeitabhängige NSAIDs keinen Einfluss auf die Inhibition der COX-1 durch ASS haben. Ob das jeweilige NSAID mit ASS interagiert, ist insofern weder ein „Klasseneffekt“ aller NSAIDs noch abhängig von der chemisch definierten NSAID-Untergruppe. Nach den Ergebnissen dieser Dissertation hängt die Interaktion eher vom jeweiligen Hemmtyp des NSAID ab. Mögliche Erklärungen für die Zeitabhängigkeit der Hemmung der COX im Zusammenhang mit dem molekularen Bindungsmechanismus der NSAIDs an das aktive Zentrum der COX-1 sowie der Interaktion der NSAIDs mit der Hemmung der COX-1 durch ASS werden in dieser Arbeit diskutiert. Ob die gezeigte Interaktion der NSAIDs vom zeitunabhängigen Hemmtyp mit der Antiplättchenwirkung von ASS auch in der kli-nischen Praxis relevant ist, bedarf weiterer klinischer Forschung. Acetylsalicylic acid (ASA) is commonly used for secondary prevention of atherothrom-botic events, such as myocardial infarction or stroke. Previous experimental studies ana-lysed the inhibition of the constitutional cyclooxygenase (COX)-1 enzyme by NSAID analgesic drugs and classified them into time-dependent and time-independent inhibitors. A relationship of the time-dependency of inhibition with the interaction of some NSAIDs with COX-inhibition by ASA has been suggested. The present thesis analyses whether such distinct types of inhibition by NSAIDs can be observed with the human platelet COX-1 enzyme and whether the type of inhibition may determine whether an NSAID prevents platelet inhibition by ASA or not. The following NSAIDs were studied: 4-aminoantipyrine, celecoxib, diclofenac, flurbi-profen, flufenamic acid, indomethacin, S-(+)-ibuprofen, S-(+)-ketoprofen, ketorolac, meclofenamic acid, meloxicam, 4-methyl-amino-antipyrine, mefenamic, 6-methoxy-2-naphthyl acetic acid, naproxen, nimesulide, NS-398, O-desmethyl-indomethacin, oxap-rozin, piroxicam and SC-560.We used aggregation of human platelets and luminol-de-pendent chemiluminescence to examine the time-dependent metabolism of arachidonic acid to PGG2 in absence and presence of these NSAIDs, as well as to study whether the respective NSAIDs may interfere with platelet inhibition by ASA. The results show that it is possible to reproduce the classification into time-dependent and time-independent as far as we know for the first time at the human COX-1 enzyme. It is also shown that time-independent NSAIDs do interfere with the inhibition of COX-1 by ASA, while time-dependent NSAIDs have no impact on that. It is concluded that time-dependent enzyme kinetics, rather than the structural NSAID subgroups, are important for NSAID interaction with platelet inhibition by ASA. Whether there is an interaction between the NSAID and ASS at the COX-1 and consequently whether the drug shows a time-dependent or time-independent inhibition seems to be, at least partly, a result of the structural mechanism of inhibition of the active tunnel of the COX-1 by the respective NSAID. This is discussed in the present thesis. Whether the interactions between certain NSAIDs and ASA, as shown in this thesis, are relevant in the clinical setting will have to be answered by future clinical research.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Dokument erstellt am:	18.03.2022
Dateien geändert am:	18.03.2022
Promotionsantrag am:	13.10.2021
Datum der Promotion:	10.03.2022