Dokument: Analyse potentieller Einschränkungen der Infektionsabwehr unter Inhibition der Phosphodiesterase-4
| Titel: | Analyse potentieller Einschränkungen der Infektionsabwehr unter Inhibition der Phosphodiesterase-4 | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=59087 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20220405-093307-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Radau, Lisa [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. med. Meller, Stephan [Gutachter] Prof. Dr. med. Wagenmann, Martin [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Apremilast, PDE4-Inhibition, TH17-Zelle | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Psoriasis ist eine chronisch entzündliche, autoimmune Hauterkrankung, die sich mit sichtbaren roten Plaques auf der Haut manifestiert und an der ca. 2 bis 3 % der Bevölkerung leiden. Sie führt zu einer deutlichen Lebensqualitätseinschränkung und ist vergesellschaftet mit einer Reihe weiterer Erkrankungen, vor allem mit der Psoriasis-Arthritis (PsA), bei der zunächst meist die kleinen Gelenke betroffen sind. Die Psoriasis, wie auch die Psoriasis-Arthritis, werden durch eine Vielzahl inflammatorischer Mediatoren unter anderem Tumornekrosefaktor (TNF)-α, Interferon (IFN)-γ, Interleukin (IL)-17 oder IL-22 bestimmt. Für die Behandlung der Psoriasis und Psoriasis-Arthritis steht unter anderem der oral einzunehmende Wirkstoff Apremilast, ein selektiver Phosphodiesterase 4 (PDE4)-Inhibitor, zur Verfügung. Durch die Hemmung der PDE4 kommt es zu einer verminderten Transkription proinflammatorischer Zytokine, wie TNF-α und IFN-γ und zu gesteigerter Transkription antiinflammatorischer Zytokine wie IL-10. Trotz generell guter Verträglichkeit von Apremilast werden bei der Therapie Infektionen der oberen Atemwege als Nebenwirkungen beobachtet.
Diese infektiösen Nebenwirkungen wurden zum Anlass genommen, in dieser Arbeit die Wirkung von Apremilast auf die antimikrobielle und antivirale Abwehr auf Keratinozyten, Synoviozyten und T-Zellen zu untersuchen, die jeweils in der Haut, den Gelenken und dem Immunsystem eine wichtige Rolle spielen. Die kultivierten Zellen wurden unter verschiedenen Bedingungen mit Apremilast behandelt, um zunächst die Genexpression antimikrobieller und antiviraler Gene in Keratinozyten und Synoviozyten mittels qPCR zu untersuchen. Bei CD4+-T-Zellen wurde anhand der Genexpressionsanalyse ermittelt, wie sich Apremilast auf die T-Zell-Differenzierung auswirkt. Zusätzlich wurde mithilfe der Durchflusszytometrie die Proteinsekretion von IL-17 und IL-26 von CD4+-T-Zellen nach Apremilast-Behandlung analysiert. Des Weiteren wurde der Einfluss von Apremilast auf die Lymphozyten-Aktivierung untersucht und zuletzt ein QuantiFERON® Assay durchgeführt, mit dem sezerniertes IFN-γ von T-Zellen gemessen wurde. Zusammengefasst lassen die Ergebnisse darauf schließen, dass Apremilast die antimikrobielle und antivirale Abwehr in den getesteten Zellen nicht beeinflusst. Es besteht daher noch weiterer Forschungsbedarf, um die Mechanismen, die zu den beobachteten Nebenwirkungen führen, zu entschlüsseln.Psoriasis is a chronic inflammatory autoimmune skin disease that becomes manifest in visible red plaques on the skin. About 2 to 3 % of the population are affected by it. The disease significantly reduces the quality of life and is attended by various other illnesses, especially psoriatic arthritis (PsA) which, in the beginning, typically affects the small joints. Psoriasis and psoriatic arthritis alike are influenced by a variety of inflammatory mediators, such as tumour necrosis factor (TNF)-α, interferon (IFN)-γ, interleukin (IL)-17 or IL-22. Apremilast, an active agent to be taken orally, is one of the available treatments for psoriasis and psoriatic arthritis. It selectively inhibits phosphodiesterase (PDE4) which leads to a reduced transcription of pro-inflammatory cytokines like TNF-α and IFN-γ while at the same time the transcription of anti-inflammatory cytokines like IL-10 is increased. Despite the generally high tolerability of Apremilast, upper respiratory infections have been observed as side effects of the therapy. In light of these infectious side-effects, this work investigates the impact of Apremilast on the antimicrobial and antiviral defence of keratinocytes, synoviocytes and T cells, which play a crucial role inside the skin, joints and the immune system, respectively. The cultivated cells were treated with Apremilast under diverse conditions, primarily to analyse the gene expression of antimicrobial and antiviral genes of keratinocytes and synoviocytes via qPCR. By means of gene expression analysis on CD4+ T cells, the effect of Apremilast on T cell differentiation was determined. Furthermore, CD4+ T cell protein secretion of IL-17 and IL-26 after Apremilast treatment was analysed using flow cytometry. The effect of Apremilast on lymphocyte activation was also examined. Lastly, a QuantiFERON® assay was conducted to measure secreted IFN-γ from T cells. In sum, the results indicate that Apremilast does not affect the antimicrobial and antiviral defence of the tested cells. Further research is thus required to uncover the mechanisms that cause the observed side effects. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 05.04.2022 | |||||||
| Dateien geändert am: | 05.04.2022 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 20.09.2021 | |||||||
| Datum der Promotion: | 10.03.2022 |
