Dokument: Investigation of the neurotoxic and neurodegenerative effects of engineered nanomaterials

Titel:	Investigation of the neurotoxic and neurodegenerative effects of engineered nanomaterials
Weiterer Titel:	Untersuchung der neurotoxischen und neurodegenerativen Effekte von technisch hergestellte Nanomaterialien
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=59063
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20220331-094424-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Sofranko, Adriana [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 11,32 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.03.2022 / geändert 12.03.2022
Beitragende:	Prof. Dr. med. Krutmann, Jean [Gutachter] Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass Nanomaterialien (NM) in das Gehirn translozieren und durch Induktion von oxidativem Stress, Neuroinflammation, gestörter Neurotransmitter-Homöostase Neurotoxizität verursachen und sogar neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit (AK) auslösen und vorantreiben können. Im Vergleich zur Toxizität in der Lunge und anderen sekundären Zielorganen ist relativ wenig über das Gehirn als Zielorgan für NM-induzierte Neurotoxizität bekannt. Es ist weitgehend unbekannt, ob NM zur Neurotoxizität oder zur Initiierung von AK beitragen können, insbesondere in Bezug auf Art, Dosierung und Expositionsweg. Derzeit konzentriert sich das neurotoxische und neurodegenerative Potenzial von NM auf Inhalationsstudien basierend auf der Identifizierung von NM-Translokationswegen über die Atemwege ins Gehirn. Aufgrund der weit verbreiteten Verwendung von NM in zahlreichen Konsumgütern, z. B. im Lebensmittelsektor, und ihres Potenzials, durch indirekte Wirkungen, z. B. über die Darm-Hirn-Achse, Neurotoxizität zu verursachen, besteht ein zunehmender Bedarf an weiterer toxikologischer Forschung, um die Sicherheit von NM nach realistischeren oralen Expositionsszenarien zu untersuchen. In einer ersten experimentellen Studie wurden daher neurotoxische Endpunkte nach subakuter oraler Exposition einschließlich einer zweiwöchigen Nachexpositionsphase gegenüber TiO2 und Ag-NM über die Nahrung in männlichen und weiblichen C57BL/6J-Mäusen untersucht. Wir identifizierten NM-spezifische und geschlechtsspezifische Unterschiede in der Neurotoxizität. Eine verminderte motorische Koordination und eine erhöhte Tyrosinkinase-Aktivität wurden ausschließlich bei Ag-NM-exponierten weiblichen Mäusen beobachtet. In einer zweiten experimentellen Studie wurde das Potenzial von mit der Nahrung zugeführten CeO2- und SiO2-NM, Neurotoxizität zu verursachen und die Pathogenese von AK zu fördern untersucht. Während die Exposition gegenüber beiden NM nicht zu einem Fortschreiten der AK-bedingten Pathologie führte, konnten wir überraschenderweise zeigen, dass eine subchronische diätetische Exposition gegenüber 1% CeO2 die Bildung von Amyloid-Plaques im Hippocampus signifikant hemmte und die Motorik von 5xFAD-Mäusen verbesserte. Um den Einfluss unterschiedlicher Redox-Aktivitäten auf die AK-bedingte Pathologie zu untersuchen, wurde eine dritte subakute Inhalationsstudie unter Verwendung von CeO2 NM, die mit unterschiedlichen Mengen an Zr (0 %, 27 % und 78 %) beschichtet wurden, durchgeführt. Hier hatten CeO2 NM keinen Einfluss auf die Bildung von Amyloid-Plaques in 5xFAD-Mäusen. Allerdings führte die Exposition mit dem höchsten Zr-dotierten CeO2 NM zu einer Veränderung der motorischen Leistung in 5xFAD- und ApoE-/-- und zu einer Neuroinflammation in C57BL/6J-Mäusen. Die in dieser Arbeit durchgeführten Studien liefern neue Erkenntnisse über die Bedeutung der chemischen Zusammensetzung und des Redoxzustands von NM und der Krankheitsanfälligkeit im Hinblick auf die Neurotoxizität. Sie zeigen auch die Notwendigkeit, realistischere Expositionsszenarien zu berücksichtigen und beide Geschlechter in zukünftige NM-Neurotoxizitätsstudien einzubeziehen. Growing evidence indicates that nanomaterials (NMs) might translocate to the brain and may cause neurotoxicity by induction of oxidative stress, neuroinflammation, disturbed neurotransmitter homeostasis and even may initiate and progress neurodegenerative diseases like Alzheimer’s disease (AD). Compared to toxicity in the lung and other secondary target organs, relatively little is known about the brain as a target organ for NMs induced neurotoxicity. It is mostly unknown whether NMs might contribute to neurotoxicity or the initiation of AD, especially regarding the type, dosing, and exposure route. Currently, the neurotoxic and neurodegenerative potential of NMs is focusing on inhalation studies due to the identification of pathways of NMs translocation from the respiratory tract to the brain. However, because of its widespread use in numerous consumer products like in the food sector and its potential to cause neurotoxicity through indirect effects, e.g., the gut-brain axis, there is an increasing need in further toxicological research to address the safety of NMs following more realistic oral exposure scenarios. Thus, in the first experimental study, neurotoxic endpoints were investigated following subacute dietary oral exposure to TiO2 and Ag NMs, including a 2-week post-exposure period in male and female C57BL/6J mice. We observed NM-specific and sex-related differences in neurotoxicity. Decreased motor coordination and increased tyrosine kinase activity were observed exclusively in Ag NM exposed female mice. In the second experimental study, the potential of dietary fed CeO2 and SiO2 NMs to cause neurotoxicity and progress the pathogenesis of AD was tested. While exposure to both NMs did not result in the progression of AD-related pathology, we could surprisingly demonstrate that subchronic dietary exposure to 1% CeO2 significantly inhibited amyloid plaque formation in the hippocampus and improved motor function in 5xFAD mice. A third experimental subacute inhalation study using CeO2 NMs coated with different amounts of Zr (0 %, 27% and 78%) was performed to evaluate the influence of different redox activities on AD-related pathology. Here, inhalation to CeO2 did neither aggravate nor inhibit amyloid plaque formation in 5xFAD mice. However, exposure to the highest Zr-doped CeO2 initiated motor performance changes in the 5xFAD and ApoE-/- mice and neuroinflammation in C57BL/6J mice. The studies performed in the present thesis provide novel insight into the importance of the chemical composition and redox state of NMs and disease susceptibility in terms of neurotoxicity. They also demonstrate the need to use more realistic exposure scenarios and to include both sexes in future NM neurotoxicity studies.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	31.03.2022
Dateien geändert am:	31.03.2022
Promotionsantrag am:	07.04.2016
Datum der Promotion:	07.12.2021