Dokument: Untersuchung zur klinischen Bedeutung von somatischen Mutationen bei Patienten mit Myelodysplastischen Syndromen

Titel:	Untersuchung zur klinischen Bedeutung von somatischen Mutationen bei Patienten mit Myelodysplastischen Syndromen
Weiterer Titel:	Investigation of the clinical significance of somatic mutations in patients with myelodysplastic syndromes
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=58971
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20220307-081636-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Offers, Anna Maria [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,82 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 02.03.2022 / geändert 02.03.2022
Beitragende:	Prof. Dr. Germing, Ulrich [Gutachter] Prof. Dr. Dr. Hefter, Harald [Gutachter]
Stichwörter:	MDS Mutationen Prognose IPSS-R
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Bei Patienten mit Myelodysplastischen Syndromen (MDS) ist aktuell wenig über einen möglichen Zusammenhang zwischen dem Nachweis einer somatischen Mutation und hämatologischen, zytogenetischen, zytomorphologischen und histomorphologischen Parametern bekannt. Vor diesem Hintergrund ist das Ziel der Arbeit Genotyp- Phänotyp-Korrelationen bei Patienten mit MDS zu identifizieren. Die statistische Aufarbeitung wurde SPSS-gestützt mit Deskription der Korrelationen und Ermittlung von Progressionsrisiko- und Überlebenswahrscheinlichkeiten mittels COX-Regression durchgeführt. In der Patientenkohorte waren 60,8% Männer mit einem Durchschnittsalter von 66 Jahren. Zum Zeitpunkt der letzten Nachbeobachtung Ende März 2019 waren 26,7% der Patienten verstorben und 148 Patienten haben eine AML entwickelt (16,8%). Insgesamt waren 14 der 55 untersuchten Gene bei mehr als 5% der Patienten mutiert. Je mehr Mutationen pro Patient vorlagen, desto schlechter war das mediane Überleben (p=0,003) und desto häufiger ging die Erkrankung in eine AML über (p=0,001). Für die Gene RUNX1, ASXL1, EZH2, SF3B1, TP53 ließ sich ein signifikanter Unterschied in der Überlebenszeit je nach Mutationsstatus nachweisen. Es fanden sich folgende Mutationen in den entsprechenden Subgruppen der WHO Klassifikation überproportional häufiger wieder: RUNX1 bei EB1, EB2, CMML; ASXL1, CBL, SRSF2, TET2 bei CMML; JAK2 bei MDS/MPN RS T, MDS/MPN U SF3B1 bei den Gruppen mit Ringsideroblasten; TP53 bei EB1, EB2, AML. Diese Genmutationen kamen häufiger bei folgenden Karyotypen nach IPSS-R vor: RUNX1 bei diversen Anomalien und Trisomie 8; ASXL1 und SRSF2 bei Trisomie 8, TET2 bei Trisomie 8 und minus Y; TP53 bei komplexen Karyotypen. Außerdem konnte gezeigt werden, dass bei einer SF3B1 Mutation häufiger und auch mehr Ringsideroblasten nachgewiesen werden konnten. Bei Vorliegen einer RUNX1 Mutation wiesen die Patienten vor allem ein normo- bis hypozelluläres Knochenmark auf (p=0,026), wohingegen bei SF3B1 Mutation häufiger ein normo- bis hyperzelluläres Knochenmark zu finden war (p=0,001). Der Anteil der Blasten im Knochenmark zeigte einen signifikanten Zusammenhang zu einer RUNX1, SF3B1, SRSF2 und TP53 Mutation auf. Nur bei Vorliegen einer SF3B1 Mutation war der Anteil der Blasten niedriger als beim Wildtyp. Es konnten also signifikante Korrelationen zwischen dem Vorliegen bestimmter Genmutationen und zyto- und histomorphologischen Parametern ermittelt werden. In patients with myelodysplastic syndromes (MDS), little is currently known about a possible correlation between the detection of a somatic mutation and haematological, cytogenetic, cytomorphological and histomorphological parameters. Therefore, this paper aims to identify genotype-phenotype correlations in patients with MDS. The study was processed statistically through SPSS, describing correlations and to determine the risk of progression and overall survival using COX regression. In the examined cohort, 60.8% were male with an average age of 66 years. At the time of the last follow-up at the end of March 2019, 26.7% of the patients had died and 148 patients had developed AML (16.8%). Overall, 14 of the 55 genes examined were mutated in more than 5% of the patients. The more mutations a patient displayed, the worse the median survival rate got (p = 0.003). The results also indicated a higher probability of the disease progression into AML (p = 0.001). For the genes RUNX1, ASXL1, EZH2, SF3B1, TP53, a significant difference in the overall survival rate was found depending on the mutation status. The following mutations are found in disproportionately higher numbers in the corresponding subgroups of the WHO classification: RUNX1 in EB1, EB2, CMML; ASXL1, CBL, SRSF2, TET2 in CMML; JAK2 in MDS / MPN RS T, MDS / MPN U; SF3B1 in the groups with ringsideroblasts; TP53 at EB1, EB2, AML. These gene mutations occurred more frequently in the following karyotypes according to IPSS-R: RUNX1 in various anomalies and trisomy 8; ASXL1and SRSF2 in trisomy 8; TET2 in trisomy 8 and minus Y; TP53 in complex karyotypes. The study results indicate furthermore that ringsideroblasts presented more often and with a higher quantity in combination with an SF3B1 mutation. An existing RUNX1 mutation exhibited with normocellular to hypocellular bone marrow (p = 0.026), whereas normocellular to hypercellular bone marrow was found with SF3B1 mutation (p = 0.001). The number of blasts in the bone marrow allowed to conclude a significant relation between RUNX1, SF3B1, SRSF2 and TP53 mutations. In comparison, the proportion of blasts in case of a SF3B1 mutation was lower than in the wild type. In conclusion, it was possible to determine significant correlations regarding the abovementioned gene mutations and cytomorphological and histomorphological parameters.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	07.03.2022
Dateien geändert am:	07.03.2022
Promotionsantrag am:	20.08.2021
Datum der Promotion:	22.02.2022