Dokument: Oromucosal drug delivery: Implementation of standardized and physiologically relevant ex vivo permeation studies in preclinical drug development

Titel:	Oromucosal drug delivery: Implementation of standardized and physiologically relevant ex vivo permeation studies in preclinical drug development
Weiterer Titel:	Oromukosale Arzneimittelabgabe: Implementierung von standardisierten und physiologisch relevanten ex vivo Permeationsstudien in der präklinischen Arzneimittelentwicklung
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=58863
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20220301-111530-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Majid, Haidara [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 14,02 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 19.02.2022 / geändert 19.02.2022
Beitragende:	Uni.-Prof. Läer Stephanie [Gutachter] Prof. Dr. Dr. Kübler, Norbert [Gutachter]
Stichwörter:	Oromucosal drug administration, preclinical drug development, drug permeability, pharmaceutical analysis
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften
Beschreibungen:	Die oromukosale Applikation von Arzneimitteln ist dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in der Mundhöhle freigesetzt und über die Mundschleimhaut in den Blutkreislauf aufgenommen wird. Dabei nimmt sie bei der Behandlung spezieller Patientenpopulationen und akuter Beschwerden eine hohe Bedeutung ein und stellt eine Alternative zu herkömmlichen Applikationsrouten dar. Da die Bioverfügbarkeit von der oromukosalen Permeation der Arzneimittel abhängt, ist die Permeabilität bereits in der frühen präklinischen Entwicklung zu berücksichtigen, um die Entwicklungsschritte zwischen physikochemischer Charakterisierung, Formulierungsentwicklung und pharmakokinetischer in vivo Studien auszurichten. Dazu fehlt es jedoch an Permeationsstudien mit ausreichender Reliabilität, Prädiktivität und physiologischer Relevanz. Infolgedessen wird die Entwicklung und Zulassung klinisch vorteilhafter oromukosaler Arzneimittel erschwert und der übermäßige Bedarf an ethisch bedenklichen und kostspieligen Tierversuchen aufrechterhalten. Im Rahmen dieser Arbeit wurde daher ein innovatives ex vivo Permeationsmodell erfolgreich entwickelt, validiert und standardisiert, um die präklinische Entwicklung oromukosaler Arzneimittel zu unterstützen. Das Modell kombiniert die Kerski-Diffusionszelle, Prozessautomatisierung, neuartige Assays zur Gewebsintegrität und Lebensfähigkeit sowie empfindliche LC-MS/MS-Analytik, welche in ein umfassendes analytisches Kontrollsystem eingebunden sind. Dadurch konnten physiologisch-klinische Bedingungen berücksichtigt werden, wie die Umgebung der oralen Mukosa, therapeutische Dosen und die kurze Verweildauer von intraoralen Arzneimitteln. Die Anwendbarkeit des Modells wurde in der Präformulierung zur oromukosalen Applikation von Cyclobenzaprinhydrochlorid nachgewiesen. Dabei wurde eine erhebliche Verbesserung der Permeabilität durch Anpassung und Kontrolle des pH-Werts der Mikroumgebung erreicht. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen konnte in der anschließenden sublingualen Formulierungsentwicklung eine 4,68-fach verbesserte Permeation anhand des Modells erreicht werden. Darüber hinaus war es möglich das Modell in der Hilfsstoffauswahl sowie zur Bewertung der Stabilität der Darreichungsformen einzusetzen. Anschließend zur nachgewiesenen Anwendbarkeit in den Stadien der präklinischen Entwicklung in Zusammenarbeit mit der pharmazeutischen Industrie, wurde die in vivo Prädiktivität des Modells untersucht. Aussagekräftige multiple Level-C sowie Level-A Punkt-zu-Punkt-Korrelationen (R² ≥ 0,860) zwischen der ermittelten Permeation und pharmakokinetischen Tierdaten wurden für verschiedene sublinguale Formulierungen erzielt. Demnach erlaubt das oromukosale Permeationsmodell die zuverlässige Durchführung in qualitätskontrollierten Umgebungen und unterstützt dabei die Entwicklung intraoraler Arzneimittel. Die Integration der kohärenten Prozesse des Zerfalls, der Dissolution, der Permeation und der mukosalen Metabolisierung in ein physiologisches Design ermöglichte die Anwendung in verschiedenen Phasen der präklinischen Entwicklung und führte zu erfolgreichen in vivo Korrelationen. Dies bestätigte das Modell als vorteilhafte Alternative zu Tierversuchen in der Bewertung der Absorption oromukosaler Pharmazeutika und fördert klinisch angepasste und patientenorientierte Therapiestrategien. The oromucosal application of drugs is characterized by the release of the active ingredient in the oral cavity and its absorption into the blood circulation via the oral mucosa. Thereby, it is of great importance in the treatment of special patient populations and acute complaints while providing an alternative to conventional routes of administration. Since bioavailability depends on oromucosal permeation of drugs, permeability needs to be considered from the early stages of preclinical development to enable targeted development steps between physicochemical characterization, formulation development, and pharmacokinetic in vivo studies. However, permeation studies with sufficient reliability, predictivity, and physiological relevance are lacking for this purpose. As a result, the development and approval of clinically beneficial oromucosal drugs is hampered and the excessive need for ethically questionable and costly animal studies is perpetuated. Therefore, as part of this thesis, an innovative ex vivo permeation model was successfully developed, validated, and standardized to overcome the limitations of current studies and support the preclinical development of oromucosal drugs. This model combines the Kerski diffusion cell, process automation, novel assays for tissue integrity and viability, as well as sensitive LC-MS/MS analysis embedded in a comprehensive analytical control system. In this manner, it facilitates the representation of physiological-clinical conditions including the oromucosal environment, therapeutic doses, and the short residence time of intraoral drugs. The applicability of the model was proven in preformulation studies of the oromucosal delivery of cyclobenzaprine hydrochloride, resulting in the substantial enhancement of permeability via the adaptation and control of microenvironmental pH. Based on these findings, a 4.68-fold improvement in permeation was achieved in the following formulation development of sublingual cyclobenzaprine guided by the permeation model. Additionally, it was feasible to characterize the transmucosal permeation of cyclobenzaprine for the first time, choose the disintegrant during excipient selection, and assess the clinical impact of dosage form alterations based on permeation results. According to demonstrated applicability in the stages of preclinical development—and in collaboration with the pharmaceutical industry—the in vivo predictivity of the model was addressed. Explorative multiple level C as well as level A point-to-point correlations (R² ≥ 0.860) between obtained permeability results and pharmacokinetic animal data were revealed for several sublingual formulations. Thus, the oromucosal permeation model allows the implementation of reliable studies within quality-controlled environments and supports the intraoral drug development. Integration of the coherent processes of disintegration, dissolution, permeation, and metabolization within a physiological design enabled its application at different stages of preclinical development and resulted in successful in vivo correlations. This confirmed the model as an advantageous alternative to animal studies for assessing the absorption of oromucosal pharmaceuticals and encourages clinically adapted and patient-oriented therapeutic strategies.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie
Dokument erstellt am:	01.03.2022
Dateien geändert am:	01.03.2022
Promotionsantrag am:	07.10.2021
Datum der Promotion:	14.12.2021