Dokument: Applikation des Adiponektin-Rezeptor-Agonisten AdipoRon in der Kardiovaskulären Chirurgie – Ein therapeutischer Kandidat für das Systemic Inflammatory Response Syndrome
| Titel: | Applikation des Adiponektin-Rezeptor-Agonisten AdipoRon in der Kardiovaskulären Chirurgie – Ein therapeutischer Kandidat für das Systemic Inflammatory Response Syndrome | |||||||
| Weiterer Titel: | Application of the Adiponectin Receptor Agonist AdipoRon in Cardiovascular Surgery – A Therapeutic Candidate for Systemic Inflammatory Response Syndrome | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=58593 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20220125-133149-7 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Yazdanyar, Mariam [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Univ. Prof. Dr. med. Payam Akhyari [Gutachter] Prof. Dr. Jürgen Scheller [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Zusammenfassung
Kardiochirurgische Operationen unter Verwendung einer Extrakorporalen Zirkulation (EKZ) haben häufig ein durch Aktivierung der Toll-like-Rezeptor (TLR) 4- und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α)-Signal¬wege ausgelöstes Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) zur Folge. Diese multifaktorielle Erkrankung führt häufig zu schwerwiegenden postoperativen Komplikationen, die sich durch zahlreiche Therapiestrategien, wie z.B. die Verwendung von Glukokortikoiden oder Antikörper gegen Zytokine, nicht wirksam behandeln lassen. Die vorliegende Arbeit untersuchte daher, ob der synthetische AdipoR1/R2-Agonist AdipoRon die EKZ-induzierte Entzündung und kardiale Dysfunktion moduliert und somit ein geeigneter Kandidat für die Therapie des EKZ-induzierten SIRS sein könnte. Zu diesem Zweck wurden Ratten einer EKZ mit tiefem hypothermen Kreislaufstillstand (englisch: deep hypothermic circulatory arrest, DHCA) unterzogen und am Ende von der Herz-Lungen-Maschine entwöhnt. Im Vergleich zur Vehikel-Gabe führte die Applikation von AdipoRon zu einer Kreislaufstabilisierung gemessen am mittleren arteriellen Druck (MAD) nach DHCA. Während der Weaning- und Post-Weaning-Phase blieben die Herzfrequenz (HF) und der MAD bei allen AdipoRon-Tieren (7 von 7) stabil, während bei 2 von 7 der mit Vehikel behandelten Tiere der Herzrhythmus nicht wieder einsetzte. Die AdipoRon-vermittelten Verbesserungen der kardiozirkulatorischen Parameter wurden von erhöhten Interleukin (IL)-10-Plasmaleveln und verringerten Kalium- und Laktat-Konzentrationen begleitet. Zudem aktivierte AdipoRon im Myokardgewebe den metabolischen Masterregulator Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase (AMPK) während es die EKZ-induzierte Degradation des Inhibitors von nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cells (NF-KB), IKBα, sowie die verstärkte Genexpression von TNF-α, IL-1β, CC-Chemokinligand (CCL) 2, NADPH-Oxidase und induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) verringerte. Entsprechend aktivierte AdipoRon in vitro in Kardiomyozyten, Kardiofibroblasten und Gefäßendothelzellen die AMPK, erhöhte die IL-10-Expression und verringerte die Lipopolysaccharid- (LPS) bzw. TNF-α-induzierte Aktivierung von NF-KB sowie die Genexpression inflammatorischer Marker wie TNF-α oder IL-1β. Darüber hinaus führte die Behandlung von Kardiomyozyten mit dem AMPK-Aktivator AICAR zu einer, ähnlich wie für AdipoRon, beobachteten Inhibition von LPS- und TNF-α-induzierten Entzündungsphänotypen. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Experimente zeigen, dass AdipoRon die EKZ-induzierte Entzündung und Beeinträchtigung der kardialen Funktion verringert, indem es die pro-inflammatorische Aktivierung der TLR4- und TNF-α-Signalwege hemmt und die Expression des immunsuppressiven Zytokins IL-10 fördert. Aufgrund dieser Eigenschaften ist AdipoRon ein vielversprechender therapeutischer Kandidat für die Therapie von SIRS.Summary Cardiac surgery using cardiopulmonary bypass (CPB) frequently provokes a systemic inflammatory response syndrome (SIRS) which is triggered by toll-like receptor (TLR) 4 and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) signaling. This multifactorial pathogenesis often causes post-operative clinical complications. Numerous pharmacological strategies against SIRS, e.g. the use of glucocorticoids or antibodies against cytokines, have not proven to be clinically effective. Thus, the present thesis investigated whether the synthetic AdipoR1/R2 agonist AdipoRon modulates CPB-induced inflammation and cardiac dysfunction. For this purpose, rats underwent CPB with deep hypothermic circulatory arrest (DHCA) and were finally weaned from the heart-lung machine. Compared to vehicle, AdipoRon application attenuated the CPB-induced impairment of mean arterial pressure (MAP) following DHCA. During the weaning and post-weaning phase heart rate (HR) and MAP in all AdipoRon animals (7 out of 7) remained stable, while in 2 out of 7 of the vehicle-treated animals cardiac rhythm was irretrievably lost. The AdipoRon-mediated improvements of cardiocirculatory parameters were accompanied by increased plasma levels of Interleukin (IL)-10 and diminished concentrations of lactate and potassium. In myocardial tissue AdipoRon activated AMP-activated protein kinase (AMPK) while attenuating CPB-induced degradation of the inhibitor of nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cells (NF-kB), IkBα, as well as upregulation of TNF-α, IL-1b, CC-chemokine ligand (CCL) 2, NADPH oxidase and inducible nitric oxide synthase (iNOS). Correspondingly, AdipoRon activated AMPK in cultured cardiac myocytes, cardiac fibroblasts and vascular endothelial cells and it upregulated IL-10. Moreover AdipoRon attenuated the activation of NF-KB as well as the upregulation of inflammatory markers like TNF-α or IL-1β induced by lipopolysaccharides (LPS) or TNF-α. In addition, the treatment of cardiac myocytes with the AMPK activator AICAR resulted in a very similar inhibition of LPS- and TNF-α-induced inflammatory cell phenotypes as for AdipoRon. The results of this thesis indicate that AdipoRon attenuates CPB-induced inflammation and impairment of cardiac function through AMPK-mediated inhibition of pro-inflammatory TLR4 and TNF-α signaling in cardiac cells and upregulation of immunosuppressive IL-10. Because of these properties AdipoRon may be a promising therapeutic candidate for the therapy of SIRS. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 25.01.2022 | |||||||
| Dateien geändert am: | 25.01.2022 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 06.07.2021 | |||||||
| Datum der Promotion: | 14.12.2021 |
