Dokument: The role of the chloride-proton exchanger 3 ClC-3 in pain perception
| Titel: | The role of the chloride-proton exchanger 3 ClC-3 in pain perception | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=58165 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20211207-080346-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | M.Sc Sierra Marquez, Juan David [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Fahlke, Christoph [Gutachter] Prof. Dr. Christine R. Rose [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | ClC-3, hyperalgesia, chloride-transport activity, central sensitization | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | The chloride transport activity, the main function of intracellular Cl-/H+ exchangers, is evolutionary conserved and regulates a variety of physiological processes. It supports the acidification of intracellular organelles by regulating luminal chloride homeostasis. ClC-3 is highly expressed in the central nervous system (CNS) and the peripheral nervous system (PNS). Clcn3 / mouse model shows severe neurodegeneration and exhibits a behavioral phenotype of hyperalgesia, highlighting the physiological relevance of this transporter within both systems. This work studied the role of ClC-3 in regulating pain perception using the Clcn3 / mouse model. Clcn3-/- animals display hyperalgesia for high-threshold thermal and chemical noxious stimuli. Dorsal root ganglion (DRG) neurons from mutant mice show enhanced neuronal excitability due to altered Na+ and K+ current densities. Moreover, neuronal degeneration was neither observed in the DRG nor the dorsal horn of the spinal cord (DHSC) of Clcn3-/-. However, the increased expression of CC-chemokine ligand 2 (CCL2), accompanied by the detection of reactive microglia, suggests a central sensitization. To study the importance of Cl-/H+ activity of ClC-3 in neuronal excitability, a double mutant mouse model Clcn3E281Q/Clcn4 / was generated. These mice are virtually devoid of any ClC 3/4 mediated chloride transport. Clcn3E281Q/Clcn4 / mice show no signs of altered neuronal excitability. Action potential properties were not different from the control condition, suggesting a function that is independent of the protein exchanger activity of ClC 3. This work demonstrates the importance of ClC 3 in hyperalgesia and reports a novel unexpected function for ClC 3 that is essential to maintain the intrinsic electrical properties of sensory neurons.Die Chlorid-Transportaktivität, die Hauptfunktion des intrazellulären Cl-/H+-Austauschers, ist evolutionär konserviert und reguliert eine Vielzahl von physiologischen Prozessen. Sie unterstützt die Ansäuerung der intrazellulären Organellen, indem sie die luminale Chlorid-Homöostase reguliert. ClC-3 ist im Zentralnervensystem (ZNS) und im peripheren Nervensystem (PNS) hoch exprimiert. Das Clcn3 / Mausmodell zeigt schwere Neurodegeneration und weist einen Verhaltensphänotyp der Hyperalgesie auf, was die physiologische Relevanz dieses Transporters in beiden Systemen verdeutlicht. In dieser Arbeit wurde die Rolle von ClC-3 bei der Regulierung der Schmerzwahrnehmung anhand des Clcn3 / Mausmodells untersucht. Clcn3 / Tiere zeigen Hyperalgesie für überschwellige, thermische und chemische schädliche Reize. Neuronen des Dorsalwurzelganglions (DRG) von mutierten Mäusen zeigen eine erhöhte neuronale Erregbarkeit aufgrund von veränderten Na+ und K+ Stromdichten. Außerdem wurde weder im DRG noch im Dorsalhorn des Rückenmarks (DHSC) von Clcn3 / eine neuronale Degeneration beobachtet. Die erhöhte Expression von CC-Chemokin-Ligand 2 (CCL2), begleitet vom Nachweis reaktiver Mikroglia, deutet jedoch auf eine zentrale Sensibilisierung hin. Um die Bedeutung der Cl-/H+-Aktivität von ClC-3 für die neuronale Erregbarkeit zu untersuchen, wurde ein doppelt mutiertes Mausmodell Clcn3E281Q/ Clcn4 / generiert. Bei diesen Mäusen fehlt praktisch jeglicher ClC 3/4 vermittelter Chlorid Transport. Clcn3E281Q/Clcn4 / Mäuse zeigen keine Anzeichen einer veränderten neuronalen Erregbarkeit. Die Eigenschaften des Aktionspotentials unterschieden sich nicht von der Kontrollbedingung, was auf eine Funktion hindeutet, die unabhängig von der Protein-Austauscher-Aktivität von ClC-3 ist. Diese Arbeit zeigt die Bedeutung von ClC-3 bei Hyperalgesie und berichtet über eine neuartige, unerwartete Funktion für ClC-3, die für die Aufrechterhaltung der intrinsischen elektrischen Eigenschaften sensorischer Neuronen wesentlich ist. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 07.12.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 07.12.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 09.03.2021 | |||||||
| Datum der Promotion: | 05.07.2021 |
