Dokument: Nerve fibre loss and regeneration in type 2 diabetes patients with painful and painless polyneuropathy

Titel:	Nerve fibre loss and regeneration in type 2 diabetes patients with painful and painless polyneuropathy
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=58059
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20211201-073730-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Bönhof, Gidon [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 13,88 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 15.11.2021 / geändert 15.11.2021
Beitragende:	Prof. Dr. Grimm, Alexander [Gutachter] Prof. Dr. Ziegler, Dan [Gutachter] PD Dr. Gliem, Michael [Gutachter]
Stichwörter:	neuropathie, polyneuropathie, diabetes, nervenregeneration, hautbiopsie, gap-43
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Ungefähr 30% aller Menschen mit Diabetes mellitus leiden an diabetischer distal-symmetrischer sensomotorischer Polyneuropathie (DSPN). Die Folgen dieser Erkrankung, zu denen unter anderem neuropathische Schmerzen und chronische Fußulzera zählen, tragen zu deutlich erhöhter Morbidität und Mortalität und eingeschränkter Lebensqualität bei und stellen eine erhebliche sozioökonomische Belastung dar. Die maßgeblichen Faktoren, die zur Entwicklung der DSPN beitragen, bleiben weiterhin ungeklärt. Außerdem ist nicht bekannt, warum die DSPN bei bestimmten Menschen mit neuropathischen Schmerzen einhergeht, während sie bei anderen schmerzlos verläuft. Sowohl bei der schmerzhaften als auch der schmerzlosen Entität sind die aktuell verfügbaren Optionen hinsichtlich Therapie und Prävention limitiert. Die DSPN zeichnet sich durch einen fortschreitenden Verlust an Nervenfasern und Einschränkung der Nervenfunktion aus. Die vorliegende Studie hatte zum Ziel, sowohl den Verlust an Nervenfasern, als auch neuroregenerative Prozesse in der Haut von Patienten mit Typ-2-Diabetes und schmerzhafter oder schmerzloser DSPN sowie bei denjenigen mit kürzlich diagnostiziertem Typ-2-Diabetes im Vergleich mit stoffwechselgesunden Probanden ohne Nervenschäden zu quantifizieren. Hautbiopsien stellen eine zuverlässige, minimal-invasive Methode dar, um epidermale und dermale Nervenfasern bei Erkrankungen des peripheren Nervensystems beurteilen zu können. Um diese Nervenfasern aufzufinden und zu quantifizieren, wird üblicherweise der pan-axonale Marker protein gene product 9.5 (PGP9.5), ein Mitglied der Ubiquitin-C-terminalen Hydroxylase-Familie, verwendet. Growth-associated protein 43 (GAP-43) ist ein Membranprotein, welches an neuroregenerativen Prozessen im peripheren Nervensystem beteiligt ist, indem es eine wichtige Rolle bei der Elongation des proximalen Stumpfs verletzter peripherer Nervenfasern spielt. Es wird somit auch in Nervenfasern exprimiert, die einem hohen Maß an physiologischem Remodeling unterliegen, zu denen auch diejenigen in den oberen Hautschichten gehören. Aufgrund dieser Eigenschaften eignet sich GAP-43 als Marker für regenerierende Nervenfasern. In der vorliegenden Studie wurden Hautproben aus dem distal-lateralen Unterschenkel mittels doppelter Immunfluoreszenzmikroskopie für PGP9.5 und GAP-43 analysiert. Intraepidermale Nervenfaserdichte und -länge sowie dermale Nervenfaserlänge wurden für beide Marker quantifiziert. Für alle drei Parameter wurde auch das Verhältnis beider Marker zueinander bestimmt, um Rückschlüsse auf die regenerative Kapazität der Nervenfasern zu ziehen. Bei beiden DSPN Gruppen wurde gegenüber der zugehörigen Kontrollgruppe eine erhöhte regenerative Kapazität der dermalen Nervenfasern festgestellt, die in der schmerzhaften im Vergleich mit der schmerzlosen DSPN-Gruppe deutlicher ausgeprägt war. Eine höhere regenerative Kapazität der dermalen Nervenfasern war mit stärkerem epidermalen Nervenfaserverlust, geringerer dermaler Nervenfaserlänge, sowie mit peripherer Nervendysfunktion assoziiert. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Reparaturmechanismen in kutanen Nervenfasern bei DSPN grundsätzlich weiterhin nachweisbar sind, aber letztlich nicht in der Lage sind, die durch Typ-2-Diabetes bedingten Vorgänge, die zu epidermalem Nervenverlust führen, adäquat zu kompensieren. Eine höhere dermale regenerative Kapazität bei der schmerzhaften gegenüber der schmerzlosen DSPN könnte auf eine Beteiligung neuroregenerativer Prozesse bei der Entstehung neuropathischer Schmerzen bei DSPN hinweisen. Diabetic distal symmetric sensorimotor polyneuropathy (DSPN) affects approximately 30% of people with diabetes and its sequelae, such as neuropathic pain and foot ulcers, contribute to substantial morbidity, high socioeconomic burden, reduced quality of life, and increased risk of mortality. The determinants and mechanisms of the development of DSPN remain unclear and the conundrum of why some individuals with DSPN develop neuropathic pain, while others do not, has not been solved. Current options to prevent and treat painful and painless DSPN are limited. DSPN is characterized by progressive nerve fibre loss and impaired nerve function. The present study aimed to examine the degree of cutaneous nerve fibre loss and regeneration in individuals with type 2 diabetes with painful or painless DSPN compared with individuals with recent-onset type 2 diabetes and corresponding healthy volunteers with normal glucose tolerance. Skin biopsy is a reliable, minimally invasive tool for the assessment of epidermal and dermal nerve fibres in peripheral nerve disorders. The pan-neuronal marker protein gene product 9.5 (PGP9.5), a member of the ubiquitin hydroxylase system, is widely used to detect and quantify cutaneous nerve fibres. Growth-associated protein 43 (GAP-43) is a membrane protein that is involved in the process of peripheral nerve regeneration. As it is a major constituent in axonal growth cones after nerve injury, GAP-43 is expressed in peripheral nerve fibre areas with high neural plasticity such as the epidermis and dermis. Hence, GAP-43 is widely used in immunohistology as a marker for regenerative nerve fibres. Skin biopsies were taken from the distal lateral calf and were analysed using double immunofluorescence staining for PGP9.5 and GAP-43. For both markers, intraepidermal nerve fibre density (IENFD) and length (IENFL) and dermal nerve fibre length (DNFL) were determined. For each parameter, the corresponding ratios between both markers were calculated to assess the regenerative capacity. The present study demonstrated an enhanced regenerative capacity of dermal nerve fibres in both DSPN entities compared with corresponding control individuals, but to a higher extent in individuals with painful DSPN compared to those with painless DSPN. A higher dermal nerve fibre regenerative capacity was associated with more advanced intraepidermal nerve fibre loss, lower dermal nerve fibre length, and peripheral nerve dysfunction. These findings suggest that nerve repair mechanisms are preserved in DSPN, but are ultimately not sufficient to adequately counteract epidermal neurodegenerative processes due to type 2 diabetes, leading to a loss of epidermal nerve fibres. The higher degree of dermal regenerative capacity found in painful compared with painless DSPN indicates that regenerative processes may contribute to the painful phenotype.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	01.12.2021
Dateien geändert am:	01.12.2021
Promotionsantrag am:	06.07.2020
Datum der Promotion:	14.10.2021