Dokument: Novel effects of the Helix-Loop-Helix Factor Id3 on Hyaluronan-mediated Adipose Tissue Inflammation
| Titel: | Novel effects of the Helix-Loop-Helix Factor Id3 on Hyaluronan-mediated Adipose Tissue Inflammation | |||||||
| Weiterer Titel: | Neuartige Effekte des Helix-Loop-Helix factors Id3 auf die Hyaluronsäure-mediierte Fettgewebsinflammation | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=58038 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20211122-110141-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Misiou, Angelina [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Grandoch, Maria [Gutachter] Prof. Krüger, Martina [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Fettleibigkeit ist eines der führenden Gesundheitsprobleme weltweit und betrifft Millionen von Menschen. Eines der Hauptmerkmale von Fettleibigkeit ist die chronische, niedriggradige Entzündung des Fettgewebes, die durch die Infiltration verschiedener Immunzellen gekennzeichnet ist. Der Transkriptionsfaktor Inhibitor der Differenzierung 3 (Id3) ist ein Schlüsselregulator für viszerale Fettleibigkeit und spielt vermutlich auch eine schützende Rolle bei Gefäßerkrankungen. Es ist seit einigen Jahren bekannt, dass Hyaluronsäure (hyaluronic acid, HA), die von den drei Isoenzymen HA synthase (HAS) 1, -2 und -3 synthetisiert wird, an metabolischen Erkrankungen wie der Fettleibigkeit und dem Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und beispielsweise Entzündungen des Fettgewebes (adipose tissue, AT), beteiligt ist. Ob Id3 auch die HA-Matrix reguliert, ist derzeit nicht bekannt. Ziel der vorliegenden Studie war es daher zu untersuchen, ob ein Zusammenhang zwischen Id3 und HA bei AT-Entzündungen und Fettleibigkeit besteht. Zu diesem Zweck wurden 8 Wochen alte männliche Id3-/- Mäuse und die jeweiligen Wildtyp (Wt) Kontrollen 4 Wochen lang einer fettreichen Diät (high fat diet, HFD) unterzogen. Nach 4 Wochen Behandlung mit HFD zeigte das Körpergewicht der Mäuse keine Unterschiede, jedoch war das epididymale AT-Gewicht in Id3-/- Mäusen im Vergleich zu den Wt Kontrolltieren signifikant reduziert war. Interessanterweise wurde die Glukosetoleranz dieser Mäuse nicht wie erwartet verbessert, trotz des schlankeren Phänotyps, und so wurde der Entzündungsstatus der Mäuse untersucht. Die Analyse mittels Durchflusszytometrie ergab mehr entzündliche B2-Zellen im AT von HFD-gefütterten Id3-/- Mäusen. Darüber hinaus konnte mit immunhistochemischen Untersuchungen gezeigt werden, dass HA sich im epididymalen AT dieser Mäuse im Vergleich zu Wt Kontrollen akkumulierte. Ein Anstieg der zirkulierenden HA wurde mittels ELISA bestätigt. Die Expression von HA-Synthase 2 (Has2) war in den epididymalen AT- und Aortengefäß-Glattmuskelzellen von Id3-/- Mäusen hochreguliert. Funktionell förderte HA die B2-Zelladhäsion im Fettgewebe und auf glatteb Muskelzellen von Id3-/- Mäusen, ein Effekt, der gegenüber Hyaluronidase empfindlich war. Zusammenfassend legen unsere Ergebnisse nahe, dass ein Id3-Defizit die HFD-induzierte AT-Gewichtszunahme verringert und die Has2-Expression in der stromalen Gefäßfraktion aktiviert, was zu einer HA-Akkumulation führt. Ein erhöhter HA-Gehalt führt wiederum zu einer Erhöhung der B2-Zellpopulation im AT, indem die HA-abhängige Bindung von B2-Zellen gefördert wird und somit zur AT-Entzündung beiträgt.Obesity is one of the leading health problems worldwide, affecting millions of people. One of the main characteristics of obesity is chronic, low-grade adipose tissue inflammation, characterized by the recruitment of different immune cells in the area. The transcription factor Inhibitor of differentiation 3 (Id3) is involved in visceral obesity and has a protective role against vascular disease. Hyaluronic acid (HA), synthesized by three isoenzymes, HAS1, -2 and -3, was found to be implicated in metabolic dysfunction in obesity, Type 2 diabetes mellitus (T2DM) and adipose tissue (AT) inflammation. Whether Id3 also regulates the HA matrix is currently unknown. The present study aimed to investigate if an interrelationship between Id3 and HA in AT inflammation and obesity exists. For this purpose, male Id3-/- mice and respective wild type (Wt) controls were treated with a 60% high fat diet (HFD) for 4 weeks. After treatment, the body weight of the mice was not altered, but the epididymal AT weight was significantly decreased in Id3-/- mice compared to Wt littermates. Interestingly, despite the leaner phenotype, glucose tolerance was not improved in Id3-/- mice as expected, and so the inflammatory status of the mice was examined. Flow cytometry revealed more inflammatory B2 cells in the AT of HFD-fed Id3-/- mice. Furthermore, immunohistochemistry showed that HA accumulated in the epididymal AT of these mice compared to Wt littermate controls, and circulating HA was also increased, as shown by ELISA. HA synthase 2 (Has2) was upregulated in the epididymal AT and in aortic vascular smooth muscle cells of Id3-/- mice.
Functionally, HA promoted B2 cell adhesion in adipose tissue and on smooth muscle cells from Id3-/- mice, an effect sensitive to hyaluronidase. In conclusion, our data suggest that lack of Id3 reduces HFD-induced AT weight gain and activates Has2 expression in the stromal vascular fraction, leading to increased HA content in the AT. Accumulation of HA induces an increase in the B2 cell population in the AT by increasing the HA-dependent adherence of B2 cells and thus contributing to AT inflammation | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 22.11.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 22.11.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 07.07.2021 | |||||||
| Datum der Promotion: | 28.09.2021 |
