Dokument: Diabetes Mellitus und der Einfluss auf die Protein-Qualitäts-Kontrolle sowie auf den Abbau des sarkomerischen Proteins Titin in der Skelettmuskulatur

Titel:	Diabetes Mellitus und der Einfluss auf die Protein-Qualitäts-Kontrolle sowie auf den Abbau des sarkomerischen Proteins Titin in der Skelettmuskulatur
Weiterer Titel:	Diabetes mellitus and its influence on protein quality control and on the breakdown of the sarcomere protein titin in skeletal muscles
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=57971
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20211119-080626-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Bormann, Verena [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,03 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 05.11.2021 / geändert 05.11.2021
Beitragende:	Prof. Krüger, Martina [Gutachter] Univ.-Prof.Dr. Schmitt, Joachim [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Erkrankung Diabetes Mellitus stellt ein globales Gesundheitsproblem dar. Der Stoffwechselerkrankung liegt eine chronische Hyperglykämie zugrunde, die entweder auf eine fehlende Insulinproduktion (T1DM) oder eine inadäquate Insulinwirkung (T2DM) zurück zu führen ist. Die Entwicklung von Muskelschwund und Funktionsverlust stellen zentrale Symptome dar und stehen möglicherweise mit einer gestörten Protein-Qualitäts-Kontrolle in Verbindung. Ziel dieser Arbeit war, anhand von Typ-1 und Typ-2 diabetischen Rattenmodellen die Aktivität der Autophagie und des Ubiquitin-Proteasom-Systems zu messen. Außerdem sollte der Abbau des Titinfilaments über die Quantifizierung des Titin Turnovers und der Titin Ubiquitinierung untersucht werden. Hierfür wurden Westernblot Analysen und Proteasomaktivitätsmessungen im Musculus Psoas und Musculus Quadriceps durchgeführt. Im T1DM Modell des M. Psoas zeigte sich eine Überlastung des Autophagolysosomalen-Systems sowie eine Erhöhung der proteasomalen Aktivität des Ubiquitin-Proteasom-Systems. Außerdem konnte ein erhöhter Titinturnover nachgewiesen werden. Die erhöhte Proteasomaktivität im T1DM des M. Psoas wurde als Kompensationsversuch zum Ausgleich der autophagischen Kapazitätsauslastung interpretiert. Möglicherweise führt die Typ-1 diabetische Stoffwechsellage darüber hinaus zu einem Stabilitätsverlust des Titinfilaments und erhöht dessen Umsatz. Im T2DM konnten keine wesentlichen Veränderungen in der Proteolyse detektiert werden. Hier kann möglicherweise von einem adaptiven Mechanismus ausgegangen werden, der durch zelluläre Gewöhnung an die chronische Hyperglykämie entsteht. Klinisch spiegelt sich dies darin wider, dass Typ-2 Diabetiker im Vergleich zu Typ-1 Diabetikern unter einem wesentlich geringeren Verlust an Muskelmasse und -funktion leiden. Insgesamt stellten sich im Vergleich der beiden Muskeln im M. Psoas eindeutigere Veränderungen dar. Dieser ist bei der Ratte als schneller Muskel bekannt und setzt sich weitestgehend aus Typ-II glykolytischen Fasern zusammen. Dies steht möglicherweise im Zusammenhang mit einer im Vergleich zum M. Quadriceps verringerten Kapazität der Glukoseaufnahme, einer erhöhten Überladung mit glykierten Proteinen und einer erhöhten zellulären Stimulation der Proteolyse. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sich die beiden Hauptdiabetesformen in ihrer Wirkung auf die Protein-Qualitäts-Kontrolle im Skelettmuskel stark unterscheiden. Der T1DM zeigt hierbei deutlichere Veränderungen in der Proteolyse, wodurch die stärker ausgeprägte Muskelschwäche zumindest partiell erklärt werden kann. Diabetes mellitus represents a global health issue. The metabolic disease is based on a chronic hyperglycaemia, which is either due to a lack of insulin production (T1DM) or inadequate insulin action (T2DM). The development of muscle wasting and loss of function are key symptoms and may be associated with impaired protein quality control. The aim of this study was to measure the activity of autophagy and the ubiquitin-proteasome system using type-1 and type-2 diabetic rat models. In addition, the degradation of the titin filament was to be investigated by quantifying titin turnover and titin ubiquitination. For this purpose, westernblot analyses and proteasome activity measurements were performed in the psoas and quadriceps muscles. In the T1DM model of the psoas muscle, an overload of the autophagolysosomal system and an increase in the proteasomal activity of the ubiquitin-proteasome-system were found. In addition, an increased titin turnover could be detected. The increased proteasome activity in the T1DM of the psoas muscle was interpreted as a compensatory attempt to balance autophagic capacity utilisation. It is possible that the type-1 diabetic metabolic state also leads to a loss of stability of the titin filament and increases its turnover. In T2DM, no significant changes in proteolysis could be detected. Here, an adaptive mechanism can possibly be assumed, which arises through cellular habituation to chronic hyperglycaemia. Clinically, this is reflected by the fact that type-2 diabetics suffer from a significantly lower loss of muscle mass and function compared to type 1-diabetics. In comparison to the quadriceps muscle, clearer changes could be detected in the psoas muscle. This is known to be a fast muscle in the rat and is largely composed of type-II glycolytic fibres. This may be related to a comparatively reduced capacity for glucose uptake, increased overload of glycated proteins and increased cellular stimulation of proteolysis. In summary, the two main forms of diabetes differ greatly in their effect on protein quality control in skeletal muscle. T1DM shows more marked changes in proteolysis, which can at least partially explain the more pronounced muscle weakness.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	19.11.2021
Dateien geändert am:	19.11.2021
Promotionsantrag am:	24.03.2021
Datum der Promotion:	04.11.2021