Dokument: Role of endothelial β1 integrin in adaptive peripheral and coronary vascular growth

Titel:	Role of endothelial β1 integrin in adaptive peripheral and coronary vascular growth
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=57887
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20211108-113302-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Branopolski, Anna [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 66,50 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 28.10.2021 / geändert 28.10.2021
Beitragende:	Prof. Dr. Lammert, Eckhard [Gutachter] Prof. Dr. Kelm, Malte [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen weltweit die häufigste Todesursache dar und betreffen vor allem Industriestaaten. Als Folge einer arteriellen Stenose oder eines arteriellen Verschlusses - ein charakteristisches Phänomen bei den meisten kardiovaskulären Erkrankungen - können Veränderungen des Blutflusses und damit der biomechanischen Kräfte das Kollateralgefäßwachstum im entsprechenden Gewebe stimulieren. Während das Ausmaß der Kollateralzirkulation von Individuum zu Individuum variiert, ist sie im Idealfall potenziell in der Lage, eine ausreichende Blutversorgung ischämischer Territorien wiederherzustellen und dadurch Gewebsnekrosen zu verhindern, z. B. im Herzen, im Gehirn oder in den unteren Extremitäten. Im Hinblick auf die Prävention und Behandlung von akuten Ischämien in Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ist es daher wichtig, die Faktoren zu erforschen, die dem adaptiven Gefäßwachstum bei erwachsenen Individuen zugrunde liegen. Im Allgemeinen beruht eine adäquate vaskuläre Reaktion auf veränderte biomechanische Kräfte auf der Wahrnehmung und Transduktion mechanischer Reize durch Endothelzellen. Wichtige Akteure in diesem Zusammenhang könnten mechanosensitive Integrine sein, bei welchen es sich um heterodimere transmembrane Glykoproteine handelt. Angesichts der Hinweise auf die zentrale Rolle der β1-Integrine bei der endothelialen Mechanotransduktion, konzentrierte sich die vorliegende Studie auf die Rolle dieser Integrine beim adulten Ischämie-induzierten Gefäßwachstum. In Kombination mit pharmakologischer oder genetischer Manipulation von β1-Integrin analysierten wir das periphere und koronare Gefäßwachstum mit Hilfe von Mausmodellen der Hinterlauf-Ischämie (HI) bzw. der repetitiven myokardialen Ischämie/Reperfusion (RepI/R). Unsere Ergebnisse zeigen, dass endotheliales β1-Integrin sowohl für HI- als auch für RepI/R-induziertes Gefäßwachstum essentiell ist. Darüber hinaus untersuchten wir RepI/R mit Hilfe von MRT-basierten Techniken auf kardioprotektive Effekte und entdeckten, dass endotheliales β1-Integrin zum RepI/R-vermittelten Schutz beiträgt. Schließlich führten wir in vitro Experimente mit primären humanen kardialen Endothelzellen durch und fanden heraus, dass β1-Integrin essentiell für die mechanisch induzierte Proliferation dieser Zellen ist. Darüber hinaus liefern unsere in vitro Daten eine potentielle Verbindung zwischen β1-Integrin in humanen kardialen Endothelzellen und dem AKT-Signalweg, der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) und dem Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), welche wichtige Faktoren des vaskulären Wachstums und der Kardioprotektion darstellen. Zusammengefasst identifiziert die vorliegende Studie die Schlüsselrolle des endothelialen β1-Integrins beim adaptiven Gefäßwachstum. Dies deutet darauf hin, dass therapeutische Manipulation des β1-Integrin-Signalwegs eine potenzielle Strategie darstellen könnte, welche der Stimulierung von Kollateralgefäßwachstum im Rahmen der Vorbeugung oder Behandlung von akuter Ischämie bei Individuen mit kardiovaskulären Erkrankungen und/oder unzureichender Kollateralisierung dient. Cardiovascular disease (CVD) represents the leading cause of death worldwide and predominantly affects industrialized countries. In consequence of an arterial stenosis or occlusion - a characteristic phenomenon in most CVDs - alterations in blood flow and, hence, in biomechanical forces can stimulate collateral vessel growth in the particular tissue. While the extent of collateral circulation varies between individuals, in an ideal case, it is potentially capable of restoring sufficient blood supply to ischemic territories and thereby preventing tissue necrosis, e.g. in the heart, the brain or in lower extremities. Therefore, with regard to prevention and treatment of acute ischemic events, it is important to explore factors underlying adaptive vascular growth in adults. In general, adequate vascular response to altered biomechanical forces relies on the sensation and the transduction of mechanical stimuli by endothelial cells. In this context, important players could be mechanosensitive integrins, which are heterodimeric transmembrane glycoproteins. Given the evidence for the central role of β1 subunit containing integrins in endothelial mechanotransduction, the present study focused on the role of this subunit in adult ischemia-induced vascular growth. We analyzed peripheral and coronary vascular growth by using mouse models of hindlimb ischemia (HI) and repetitive myocardial ischemia/reperfusion (RepI/R), respectively, which were combined with pharmacological or genetic manipulations of β1 integrin. Our results demonstrate that endothelial β1 integrin is essential for both HI- and RepI/R-induced vascular growth. In addition, using MRI-based techniques, we examined RepI/R for cardioprotective effects and found a contributing role for endothelial β1 integrin in RepI/R-mediated protection from myocardial infarction. Finally, we performed in vitro experiments using primary human cardiac endothelial cells, and found that β1 integrin is essential for mechanically induced cell proliferation as a central component of vascular growth. Moreover, our in vitro data provide a potential link between β1 integrin in human cardiac endothelial cells and AKT signaling, endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and hepatocyte growth factor (HGF), all of which represent important factors in vascular growth and cardioprotection. All in all, the present study identifies the key role of endothelial β1 integrin in adaptive vascular growth. This suggests that therapeutic targeting of β1 integrin signaling could represent a potential strategy to stimulate collateral vascular growth as part of prevention or treatment of acute ischemic events in individuals with CVD and/or insufficient collateralization.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	08.11.2021
Dateien geändert am:	08.11.2021
Promotionsantrag am:	17.06.2021
Datum der Promotion:	14.09.2021