Dokument: Zelluläre und virale Determinanten bei der Entstehung der AIDS-Pandemie: Untersuchung früher Replikationsschritte simianer Immundefizienzviren des Schimpansen (SIVcpz)
| Titel: | Zelluläre und virale Determinanten bei der Entstehung der AIDS-Pandemie: Untersuchung früher Replikationsschritte simianer Immundefizienzviren des Schimpansen (SIVcpz) | |||||||
| Weiterer Titel: | Cellular and viral determinants leading to the AIDS pandemic: Examination of early steps of the replication cycle of simian immunodeficiency virus of the chimpanzee (SIVcpz) | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=57841 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20211027-112619-7 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Scheck, Rachel [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Münk, Carsten [Gutachter] Prof. Dr. Schaal, Heiner [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Das 2019 entdeckte SARS-Coronavirus 2 und die darauf folgende COVID19-Pandemie verdeutlichten erneut die Relevanz des Verständnisses über die zoonotische Übertragung von Viren. Zwar ist bekannt, dass das für die AIDS-Pandemie verantwortliche humane Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) vom simianen Immundefizienzvirus des Schimpansen (SIVcpz) abstammt, jedoch ist bisher nicht abschließend geklärt, welche Faktoren dies bedingten. Nur zwei der vier Unterarten des gemeinen Schimpansen werden in freier Wildbahn durch SIVcpz infiziert: Der zentralafrikanische Pan troglodytes troglodytes durch SIVcpzPtt und der ostafrikanische P. t. schweinfurthii durch SIVcpzPts. Lediglich SIVcpzPtt konnte im frühen 20. Jahrhundert zu HIV-1 werden, wohingegen SIVcpzPts nie im Menschen nachgewiesen wurde. Auch, wenn epidemiologische Ursachen hierfür nicht völlig auszuschließen sind, geht man von einer unterschiedlichen Adaptation an den Menschen aus. In dieser Arbeit wurden HIV-1, SIVcpzPtt und SIVcpzPts hinsichtlich ihrer Interaktion mit zellulären Faktoren untersucht, die bei der frühen Phase des retroviralen Replikationszyklus relevant sind. Obwohl mit der cART (Combined Antiretroviral Therapy) eine effektive Therapie zur Virussuppression bei einer HIV-Infektion verfügbar ist, drängt die zunehmende Resistenzentwicklung auf die Entwicklung neuer Medikamente. In dieser Arbeit wurde daher zusätzlich die Wirkung kleiner antiretroviraler Moleküle, der Capsidinhibitoren PF74 (PF-3450074) und PF57 (PF-3759857), auf eine Infektion der drei Viren in unterschiedlichen Zellsystemen untersucht. Diese beeinflussen in hohen Konzentrationen das Uncoating und die reverse Transkription, und in niedrigen den nukleären Entry, sowie die Integration. Es wurden pseudotypisierte Reporterviren in Single-Cycle Infektionsassays verwendet, die die Replikationsschritte nach dem viralen Eintritt in die Zelle bis zur Proteinexpression beleuchten, was im Folgenden als Infektion bezeichnet wird. Während HIV-1 zwei verwendete humane Zelllinien gleich stark infizierte, offenbarte sich für beide SIVcpz eine Zelltypabhängigkeit, die sich auch in der Sensibilität gegen Capsidinhibitoren und deren Interaktion mit zellulären Faktoren wie Cyclophilin A (Cyp A) widerspiegelte. Während Cyp A SIVcpz vor hohen Konzentrationen der Inhibitoren eher schützte, verstärkte es die Wirkung geringer Dosen.
Hinsichtlich ihrer Fähigkeit Restriktionsfaktoren zu antagonisieren und zelluläre Faktoren für ihre Replikation zu nutzen, unterschied sich sowohl HIV-1 von beiden SIVcpz, als auch SIVcpzPtt von SIVcpzPts, wobei vor allem verschiedene Wege des nukleären Entry und der Integration bedeutend zu sein scheinen.The COVID19 pandemic caused by SARS-coronavirus 2 pointed out the importance of knowledge about zoonotic transmissions of viruses. Although it is well established that the precursor of the human immunodeficiency virus 1 (HIV-1), which resulted in the AIDS pandemic, is the simian immunodeficiency virus of the chimpanzee (SIVcpz), it still remains unclear under which circumstances the virus could cross the species barrier. Just two of the four subspecies of the chimpanzees are naturally infected by SIVcpz: the central African chimpanzee (Pan troglodytes troglodytes) is infected by SIVcpzPtt and the eastern African chimpanzee (P. t. schweinfurthii) by SIVcpzPts. Only SIVcpzPtt evolved to HIV-1 in the early 20th century, while SIVcpzPts was never found in humans. Epidemiological reasons for this difference cannot be fully excluded, but it seems likely that both viruses are differently adapted to humans. In this thesis, HIV-1, SIVcpzPtt and SIVcpzPts were examined for their interaction with cellular factors involved in early steps of the retroviral replication cycle. Even though cART (combined antiretroviral therapy) is an effective treatment for viral suppression during HIV-1 infections increasing drug resistances call for the development of new therapies. Additionally, small-molecule capsid inhibitors PF74 (PF-3450074) and PF57 (PF-3759857) were tested in different cell systems. High concentrations of these inhibitors influence the uncoating and reverse transcription and lower concentrations influence nuclear entry and integration. Here, pseudotyped reporter viruses were used in single-cycle infection assays, which reveal viral infection after entry until protein expression. While HIV-1 equally infected two human cell lines, both SIVcpz showed a cell type specificity affecting their sensibility to capsid inhibitors and their interaction with cellular factors as Cyclophilin A (Cyp A). While Cyp A had a protective role for SIVcpz against high concentrations of the inhibitors, it enhanced the antiviral activity of low concentrations. Concerning the antagonization of restriction factors and the use of dependency factors HIV-1 is not only distinct from SIVcpz, but SIVcpzPtt also differed from SIVcpzPts. It seems that the pathways most affected by these differences are nuclear entry and integration. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 27.10.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 27.10.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 11.05.2021 | |||||||
| Datum der Promotion: | 19.10.2021 |
