Dokument: Synthese und Strukturoptimierung der antimykobakteriellen Leitstrukturen Chlorflavonin und KSK104
| Titel: | Synthese und Strukturoptimierung der antimykobakteriellen Leitstrukturen Chlorflavonin und KSK104 | |||||||
| Weiterer Titel: | Synthesis and Structural Optimization of the Antimycobacterial Lead Structures Chlorflavonin and KSK104 | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=57719 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20211018-093206-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Berger, Alexander [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Kurz, Thomas [Gutachter] Prof. Dr. Kalscheuer, Rainer [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibung: | Die Tuberkulose (TB) ist eine vom Mycobacterium tuberculosis (M. tb.) über Tröpfchen übertragende Infektionskrankheit. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzte das im Jahr 2019 etwa ein Drittel der Menschheit latent mit M. tb. infiziert war, 10 Millionen Menschen an einer aktiven TB erkrankten und 1.4 Millionen Menschen verstarben. In den vergangenen Jahrzehnten hat sich über den Globus arzneimittelresistente TB stark ausgebreitet und wird zunehmend zu einer Gefahr für die Menschheit und Weltwirtschaft. Daher ist die Erforschung von neuen Leitstrukturen für die Entwicklung von Wirkstoffkandidaten zur Chemotherapie von arzneimittelresistenter TB ein wichtiger Bestandteil der End TB Strategy der WHO.[1]
Das natürliche Flavonoid Chlorflavonin weist eine gute antimykobakterielle in vitro Aktivität gegenüber dem M. tb.-Stamm H37Rv und arzneimittelresistenten Stämmen, keine Toxizität gegenüber getesteten humanen Zelllinien, geringe Resistenzrate und einen neuen vielversprechenden Wirkungsmechanismus auf.[2] Im Rahmen dieser Arbeit wurde für Chlorflavonin eine Synthesestrategie entwickelt und optimiert mit dem dieser über fünf Stufen mit einer Gesamtausbeute von 13.5 % dargestellt werden konnte. Diese wurde erfolgreich eingesetzt um fünfzehn Chlorflavonin-Analoga darzustellen und die antimykobakterielle in vitro Aktivität der Leitstruktur verbessert. Zudem wurden die Struktur-Aktivitäts-Beziehungen der synthetisierten Analoga analysiert und ausführlich beschrieben. Die synthetische Leitstruktur KSK104 weist eine sehr gute antimykobakterielle in vitro Aktivität gegenüber dem M. tb.-Stamm H37Rv und arzneimittelresistenten Stämmen, keine Toxizität gegenüber getesteten humanen Zelllinien, geringe Resistenzrate und einen neuen, bislang ungeklärten Wirkungsmechanismus auf. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte die präklinische Strukturoptimierung der Leitstruktur mittels bioisosteren Austausch der aktivitätsbestimmenden Partialstrukturen und die Evaluation der Struktur-Aktivitäts-Beziehungen der dargestellten Analoga. Zudem wurden chemische Sonden mit Fluorophor- und Affinitätsmarkierungen synthetisiert um die biomolekulare Zielstruktur des Wirkstoffs identifizieren und lokalisieren zu können. Für die Bestimmung der Pharmakokinetik wurde ein deuteriertes Isotopomer von KSK104 dargestellt, welcher als interner Standard bei der Massenspektrometrie eingesetzt wird. Zusätzlich wurde für den Wirkstoff KSK104 präklinische Formulierungen untersucht, welche die intravenöse und perorale Applikation bei Labormäusen ermöglichen und dadurch in vivo Infektionsmodelle ermöglichen.[3] [1] Global Tuberculosis Report 2020, World Health Organization, 2020. [2] N. Rehberg, H. S. Akone, T. R. Ioerger, G. Erlenkamp, G. Daletos, H. Gohlke, P. Proksch, R. Kalscheuer, ACS Infect. Dis. 2018, 4, 123–134. [3] A. Berger, L. van Geelen, R. Kalscheuer, T. Kurz, unveröffentlichte Forschungsergebnisse. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 18.10.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 18.10.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 14.07.2021 | |||||||
| Datum der Promotion: | 04.10.2021 |
