Dokument: Die Rolle des Activin A-Systems in der degenerativen Aortenklappenerkrankung bei Diabetes mellitus Typ 2

Titel:	Die Rolle des Activin A-Systems in der degenerativen Aortenklappenerkrankung bei Diabetes mellitus Typ 2
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=57685
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20211011-111242-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Bauer, Sebastian [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,40 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 11.10.2021 / geändert 11.10.2021
Beitragende:	Univ. Prof. Dr. med. Payam Akhyari [Gutachter] Prof. Dr. Margriet Ouwens [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Aortenklappenstenose stellt in Industrieländern das häufigste Klappenvitium dar. Grund für die Verengung der Aortenklappe ist dabei ein aktiver Pathomechanismus, die degenerative Aortenklappenerkrankung (Calcific aortic valve disease, CAVD). Ein Risikofaktor sowohl für die Entstehung als auch für die Progression der CAVD ist Diabetes mellitus Typ 2 (T2D). Es wurden zwar Biomarker und Risikofaktoren der Erkrankung identifiziert, dennoch gibt es bis heute keine therapeutischen Möglichkeiten, um das Fortschreiten der Stenosierung zu unterbinden, sodass ein operativer oder interventioneller Ersatz der Klappe bislang die einzige Therapiemöglichkeit darstellt. Das ursprünglich aus der Reproduktionsmedizin bekannte Activin A-System könnte sich in diesem Zusammenhang als vielversprechendes Zielmolekül abzeichnen. Es ist bekannt, dass es an prodegenerativen und proinflammatorischen Prozessen beteiligt ist. Darüber hinaus konnte eine Beteiligung des Moleküls und seines Signalweges in kardiovaskulären Pathologien und T2D gezeigt werden. Ein signifikanter Zusammenhang mit diabetischer Kardiomyopathie wurde aber erst 2013 beschrieben. Trotz vieler Erkenntnisse über die zellulären Effekte, ist die Rolle des Activin A, seiner Rezeptoren und Zielmoleküle in der Entstehung bzw. Progression der CAVD bei T2D noch nicht bekannt und soll in dieser Arbeit näher untersucht werden. Im Rahmen dieser Promotionsarbeit wurden humane Aortenklappentaschen mittels quantitative real-time polymerase chain reaction, Enzyme-linked Immunosorbent Assay und histologischer Färbungen untersucht. Dabei wurden die zwei Stadien der Pathogenese (Fibrosierung und Kalzifizierung) isoliert betrachtet, indem fibrotische und kalzifizierte Bereiche der Klappen getrennt voneinander untersucht wurden. Weiterhin wurde der Einfluss von T2D durch die Unterscheidung zwischen Nicht Diabetikern und Diabetikern untersucht. Genexpressionsanalysen zeigten hier, dass Activin A und dessen Rezeptoren in kalzifiziertem Gewebe stärker exprimiert sind, die intrazellulären Signalmoleküle SMAD2, SMAD3 und SMAD7 jedoch keinen Unterschied in der Genexpression beider Taschenanteile aufweisen. Bei Diabetikern war SMAD7 hochreguliert und die Proteinbestimmung zeigte bei isolierter Betrachtung der fibrotischen Taschenanteile eine signifikant höhere Activin A-Konzentration in Aortenklappengewebe von Diabetikern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Activin A und sein Signalweg an Entstehung bzw. Progression der CAVD beteiligt zu sein scheinen. Zusätzlich könnte T2D vor allem im Initialstadium eine entscheidende Rolle spielen. Perspektivisch könnte dies durch die nähere Analyse der Komponenten des Activin A-Signalwegs in vitro untersucht werden. Aortic valve stenosis is the most common valvular heart disease in industrial countries. The reason for the gradual narrowing of the aortic valve is an active pathomechanism: calcific aortic valve disease (CAVD). Type 2 diabetes mellitus (T2D) is a risk factor for onset as well as progression of the stenosis. Biomarkers and risk factors have been identified, yet there is no pharmacological target to prevent stenotic progression, and an interventional or surgical valve replacement remains the only therapeutic option. Originally known in the field of reproductive medicine, the activin A system seems to be a promising modulating therapeutic variant. It was found to have prodegenerative as well as proinflammatory functions. Additionally, it is known to be involved in cardiovascular diseases and T2D. In 2013 it was reported to be regulated in the context of diabetic cardiomyopathy. Despite its cellular effects, little is known about the role of activin A and its receptors modulating occurrence and progression of CAVD in patients also suffering from T2D. Thus, this will be the focus of the presented work. The experimental set up of this doctoral thesis was to analyze humane aortic valves with quantitative real-time polymerase chain reaction, enzyme-linked immunosorbent assay and histological staining techniques. To examine two different stages of the pathogenesis (fibrosis and calcification), fibrotic and calcified valve tissues were analyzed separately. Additionally, it was differentiated between diabetic and non-diabetic biological material. Gene expression analysis showed that expression of activin A and its receptors is enhanced in calcific valve tissue. Analyzation of the second messengers SMAD2, SMAD3 and SMAD7 did not concur with these findings. SMAD7 was upregulated in diabetic valves. Protein analyses showed - when observed in a separate cohort - a higher activin A concentration in fibrotic tissue of diabetics. In summary, the experimental analyses demonstrate that activin A could modulate CAVD in terms of occurrence and progression. T2D could be a triggering factor in initial phases of the disease. Subsequent in vitro evaluations of the components could help to elucidate the potential of activin A as a therapeutic target.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	11.10.2021
Dateien geändert am:	11.10.2021
Promotionsantrag am:	05.10.2021
Datum der Promotion:	05.10.2021