Dokument: Therapeutic Targeting of MYC in T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia of Childhood

Titel:	Therapeutic Targeting of MYC in T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia of Childhood
Weiterer Titel:	Zielgerichtete Therapie von MYC bei akuter T-Zell Leukämie im Kindesalter
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=57662
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20211014-105743-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Ahlert, Heinz [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,82 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 06.10.2021 / geändert 06.10.2021
Beitragende:	Prof. Dr. Hauer, Julia [Gutachter] Prof. Dr. Kurz, Thomas [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die akute T-lymphoblastische Leukämie (T-ALL) ist eine hoch proliferative hämatologische Erkrankung, die durch genetische Aberrationen in hämatopoetischen Vorläuferzellen angetrieben wird und 10 bis 15 % aller akuten lymphoblastischen Leukämien (ALL) darstellt. Mit den großen Erfolgen der Leukämiebehandlung in den letzten Jahrzehnten hat sich das Gesamtüberleben bis fünf Jahre nach der Diagnose auf fast 80 % verbessert. Patienten, die therapieresistent sind oder einen Rückfall erleiden haben eine deutlich schlechtere Prognose. Gesamtüberleben und ereignisfreies Überleben sind in diesen Fällen erheblich reduziert. Erfolgversprechende Therapiemöglichkeiten gibt es für diese Patienten kaum. Daher ist die Suche nach neuen therapeutischen Optionen dringend notwendig. Bislang stellt die zielgerichtete Therapie einen aussichtsreichen Ansatz dar. Das Ziel dieser Arbeit war es, neue und bekannte Medikamente zu identifizieren und zu validieren, die für refraktäre und rezidivierte T-ALL-Patienten geeignet sind. Zu diesem Zweck wurden T-ALL-Zelllinienmodelle und Patientenproben auf molekularer Ebene für bekannte T-ALL-Treibermutationen charakterisiert und anschließend einem Wirkstoffscreening unterzogen. Das Onkogen MYC stand im Mittelpunkt der Charakterisierung, da es sich um einen Transkriptionsfaktor handelt, der ein tumortypisches Expressionsmuster hervorruft und als nicht inhibierbar gilt, da die Proteinstruktur kein individualisiertes Angriffsziel bietet. Dies führte zu einem Strategiewechsel hin zur Hemmung von Signalwegen, die für die Expression des MYC-Proteins verantwortlich sind, oder verschiedener Signalwege, die MYC vor dem Proteasom-vermittelten Abbau schützen. Die vielversprechendsten Inhibitoren wurden in in-vitro-Analysen ausgiebig getestet und anschließend in präklinischen Mausmodellen evaluiert. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die zielgerichtete Therapie einen wichtigen Einfluss auf zukünftige Krebstherapien haben könnte. So eine vermeintliche Schwachstelle wurde in PTEN-mutierten T-ALL-Zelllinien identifiziert. Diese Zellen schienen besonders abhängig von dem PI3K/AKT-Signalweg zu sein. Die Inhibition dieses Weges führte zu einer effektiven Apoptose und einem anschließenden Zelltod der Tumorzellen. Zusammenfassend beschreibt diese Arbeit eine aussichtsreiche Strategie zur Stratifizierung von rezidivierter oder behandlungsresistenter T-ALL mit dem Biomarker PTEN, der einen vielversprechenden Ansatz für eine zukünftige Behandlungsstrategie durch Inhibition des PI3K/AKT-Signalwegs darstellt. T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is a highly proliferative hematological disease, which is driven by genetic aberrations in hematopoietic progenitor cells. This malignancy occurs with a frequency of 10 to 15% of all acute lymphoblastic leukemia (ALL). With the great success of leukemia treatment in the past decades, the overall survival at five years from diagnosis has improved to nearby 80%. However, induction failure (IF) or relapse leads to a worse prognosis, ranging from 20% to 30% in children. Overall survival and event-free survival are dramatically reduced in these cases. Promising treatments for these cases do not yet exist. Therefore, finding novel therapy options is urgently needed. Up to date, one promising approach represents molecular targeted therapy (MTT). The aim of this work was to identify and validate novel and known drugs, which are suitable for therapy refractory and relapsed T-ALL patients. Therefore, T-ALL cell line models, and patient samples were characterized at the molecular level for known T-ALL driver mutations and subsequently tested for response to inhibitors using drug screening. One of the currently most discussed oncogenes is the transcription factor MYC, which plays a major role in T cell development. Attempts to inhibit MYC using agents in a direct pathway failed, so far. This led to a change in strategy to inhibit signaling pathways responsible for the maintenance and stability of the MYC protein such as the BRD4 protein. Post-transcriptional modifications of MYC are controlled by the Raf/MEK/ERK and PI3K/AKT signaling pathways, which protect MYC from proteasome-mediated degradation. The most promising inhibitors that restart MYC degradation were extensively tested in in vitro analyses and subsequently evaluated in a preclinical mouse model. The results show that the MTT method may have an important impact on future cancer therapies. The increased heterogeneity of tumors can thus be used to identify signaling pathways that are individually critical for tumor survival and therefore represent a weak point. A unique vulnerability could be identified in PTEN mutant T-ALL cell lines. These cells are particularly dependent on the PI3K/AKT signaling pathway. Inhibition of this pathway leads to effective apoptosis and cell death of tumor cells in vitro, both in cell lines and in patient-derived leukemia cells. In summary, this work provides a novel strategy for stratifying relapsed or treatment-resistant T-ALL with the biomarker PTEN, which represents a promising approach for a future treatment strategy by inhibiting the PI3K/AKT pathway.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	14.10.2021
Dateien geändert am:	14.10.2021
Promotionsantrag am:	20.05.2021
Datum der Promotion:	15.09.2021