Dokument: Die Rolle des Protease-aktivierten Rezeptors 4 in kardialen Fibroblasten und seine Regulation durch Glukose

Titel:	Die Rolle des Protease-aktivierten Rezeptors 4 in kardialen Fibroblasten und seine Regulation durch Glukose
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=57578
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20211004-112748-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Jerrentrup, Johann [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,20 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 29.09.2021 / geändert 29.09.2021
Beitragende:	Prof. Dr. Fischer, Jens W. [Gutachter] Prof. Dr. med. Rauch, Bernhard [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Diabetes mellitus ist eine der häufigsten chronischen Krankheiten weltweit und birgt über myokardiales Remodeling und diabetische Kardiomyopathie ein substantiell erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Folgeschäden. Kardiale Fibroblasten spielen dabei über Proliferation, Migration und Produktion von extrazellulärer Matrix eine wichtige Rolle. Hierbei ist die Beteiligung von Protease-aktivierten Rezeptoren bislang anhand von PAR-1 beschrieben worden, PAR-4 hingegen wurde in der Vergangenheit auf kardialen Fibroblasten keine Bedeutung zugeschrieben. Ziel meiner Arbeit war daher die erstmalige Detektion von PAR-4 auf kardialen Fibroblasten sowie die Untersuchung der Regulation von PAR-4 durch Glukose und der Beteiligung von PAR-4 an kardialen Umstrukturierungsprozessen. Dazu kultivierte ich murine kardiale Fibroblasten in Normoglykämie (LG, 5,5 mmol) und simulierter Hyperglykämie (HG, 25 mmol). In vivo wurde ein Diabetes mittels Streptozotocin induziert. Die Auswirkung der Stimulation von PAR-4 auf remodeling-assoziierte Gene wurde mittels Western Blot und real-time PCR untersucht. Auf zellulärer Ebene wurden Proliferation, Migration und Bildung von oxidativen Stress analysiert. Erstmalig konnte ich zeigen, dass PAR-4 von kardialen Fibroblasten exprimiert wird und sowohl in vivo als auch in vitro einer dynamischen Regulation durch Glukose unterliegt. Simulierte Hyperglykämie verstärkt dabei die PAR-4-Expression und potenziert die funktionelle Antwort auf PAR-4-Stimulation. Somit wird zum einen die Expression remodeling-assoziierter Gene wie α-SMA, IL-6 und Periostin, zum anderen die Bildung von oxidativen Stress und Zellmigration durch Hyperglykämie induziert. Nach diesen Erkenntnissen ist PAR-4 also über kardiale Fibroblasten an pathologischen Veränderungen des Herzens insbesondere unter diabetischen Bedingungen beteiligt. Damit eröffnet sich ein potentielles neues Therapieziel in der Behandlung von kardiovaskulären Komplikationen des Diabetes Mellitus. Inwiefern sich eine Inhibition von PAR-4 protektiv auf die kardiale Funktion auswirkt, bedarf weiterer Forschungen. Cardiovascular diseases including diabetic cardiomyopathy and myocardial remodeling are increasingly seen in patients with diabetes mellitus type 2, one of the most common chronic diseases worldwide. Cardiac fibroblasts act as an important regulator of the cellular components of the heart especially after injury by proliferating, migrating and producing extracellular matrix. So far the thrombin receptor PAR-1 has been seen as the main link between thrombin and cardiac fibrosis, whereas PAR-4 has reportedly been absent in cardiac fibroblasts. Previous work by our working group has shown differently which is why in my dissertation the main objective was on detecting PAR-4 on cardiac fibroblasts, showing its regulation by glucose and its contribution to pathological myocardial changes. Murine cardiac fibroblasts were cultured in low (LG, 5,5 mmol) or high (HG, 25 mmol) glucose medium. In vivo Diabetes was induced with streptozotocin. Gene- and proteinexpression in different glucose concentrations, with- or without stimulation by thrombin were detected via western blotting and real-time-PCR. Functional tests were performed for the analysis of proliferation, oxidative stress and migration. My findings show that PAR-4 is not only expressed by cardiac fibroblasts but is also subject to a dynamic regulation by glucose in vitro and in vivo. Hyperglycaemia increases PAR-4 mRNA- and protein expression as well as the functional response to PAR-4-Stimulation. Remodeling associated genes like α-SMA, IL-6 and Periostin as well as cellular responses like migration and oxidative stress were elevated by hyperglyceamia. These findings identify cardiac fibroblasts as an important target cell of PAR-4 and suggest that PAR-4 plays a decisive role in pathological myocardial changes due to hyperglycemia. In diabetic patients inhibition of PAR-4 might therefore be able to limit the processes of diabetic cardiomyopathy and cardiac remodeling.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Dokument erstellt am:	04.10.2021
Dateien geändert am:	04.10.2021
Promotionsantrag am:	01.02.2021
Datum der Promotion:	28.09.2021