Dokument: Akkumulation von Uromodulin P236L im ER verhindert die Positionierung des Harnsäuretransporters GLUT9 in der Plasmamembran

Titel:	Akkumulation von Uromodulin P236L im ER verhindert die Positionierung des Harnsäuretransporters GLUT9 in der Plasmamembran
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=57553
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20211011-084400-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Porwoll, Clara Gertrud Thea [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,59 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 26.09.2021 / geändert 26.09.2021
Beitragende:	Prof. Dr. med. Sellin, Lorenz [Gutachter] Prof. Dr. med. Colin MacKenzie [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Autosomal Dominante Tubulointerstitielle Nierenerkrankung (ADTKD) ausgelöst durch Mutationen im Uromodulin-Gen (UMOD) ist eine meist über mehrere Jahrzehnte progrediente Nierenerkrankung. Sie manifestiert sich oft im frühen Kindesalter durch Gichtattacken, welche durch einen erhöhten Serumharnsäurespiegel verursacht werden. Im Verlauf der Erkrankung kann es zur Entstehung von Nierenzysten, langstreckigen nicht-sklerotischen Nierenarterienstenosen und einer tubulointerstitiellen Nephritis kommen. Diese führt zur Nierenfibrose und durchschnittlich zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr zum terminalen Nierenversagen (End Stage Renal Disease = ESRD). Eine kausale Behandlungsmöglichkeit besteht nicht. Symptomatisch kann die Hyperurikämie mit Urikosurika oder Urikostatika wie Allopurinol behandelt werden. Diese Therapie verhindert jedoch nicht die Krankheitsprogression, sodass bei Eintreten des Nierenversagens Nierenersatzverfahren eingesetzt werden. Mittlerweile konnte der Pathomechanismus, der zur Entstehung von ADTKD-UMOD führt, weiter entschlüsselt werden. Wie genau es jedoch zum Auftreten der Hyperurikämie kommt, ist bisher ungeklärt. Wir konnten in unseren Untersuchungen zeigen, dass Umod P236L zu einem großen Teil im Endoplasmatischen Retikulum (ER) retiniert wird und dort akkumuliert. Durch fehlgefaltete Proteine und deren subzelluläre Akkumulation wird vermutlich eine Unfolded Protein Response (UPR) ausgelöst, ein zellulärer Mechanismus, der diese zu eliminieren versucht. Gelingt dies nicht und dauert diese Zellreaktion an, werden über verschiedene Mechanismen und Signalwege inflammatorische Prozesse ausgelöst. Diese resultieren letztendlich vermutlich in einer interstitiellen Inflammation und Nierenfibrose und könnten den progredienten Krankheitsverlauf erklären. Wir konnten darüber hinaus zeigen, dass der Harnsäuretransporter Glucosetransporter 9 (GLUT9) in Anwesenheit von Umod P236L ebenfalls subzellulär im ER akkumuliert und dort retiniert wird. Er gelangt in geringerer Menge an die Plasmamembran als in Anwesenheit von Wildtyp-(WT) Umod. Durch den verminderten Einbau von GLUT9 in die Plasmamembran kommt es vermutlich zu einer geringeren Exkretion von Harnsäure ins Tubuluslumen. Dies könnte die Hyperurikämie und das Auftreten von Gichtattacken bei Patienten, die an ADTKD-UMOD leiden, erklären. Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease (ADTKD), caused by mutations in the Uromodulin gene (UMOD), is a progressive kidney disease that proceeds for several decades. Patients often suffer from gout attacks early on in their childhood due to an elevated serum uric acid level. As the disease progresses kidney cysts, non- sclerotic small caliber renal arteries and tubulointerstitial nephritis may develop. This leads to renal fibrosis and may result in end-stage renal disease (ESRD) at the average age of 40 to 50. Up until now there is no known cure for the disease. The hyperuricemia can be treated symptomatically with uricosuric or uricostatic drugs such as Allopurinol. However, these drugs do not prevent disease progression so that kidney replacement therapy is necessary once end-stage renal disease is reached. At present the pathological mechanisms leading to ADTKD-UMOD have been incompletely investigated and only partially solved. The cause for hyperuricemia still remains unknown. In our investigations we were able to show that trafficking of mutated Umod P236L to the plasma membrane is hampered and leads to retention and accumulation in the endoplasmic reticulum (ER). Misfolded proteins and their subcellular retention trigger the Unfolded Protein Response (UPR). This cellular mechanism acts to eliminate these misfolded proteins. If elimination and degradation fail cellular reaction continues and inflammatory responses are initiated through several signaling pathways and mechanisms. These may result in tubulointerstitial nephritis and renal fibrosis and might be responsible for disease progression. Furthermore, we were able to show that in the presence of Umod P236L uric acid transporter glucose transporter 9 (GLUT9) also accumulates and is retained within the ER, whereas in the presence of wildtype (WT) Umod trafficking to the plasma membrane does occur. Due to the decreased insertion in the plasma membrane of GLUT9 in the presence of the Umod P236L mutation, excretion of uric acid to the tubular lumen may be decreased. This might explain the elevated serum uric acid levels and gout attacks in patients suffering from ADTKD-UMOD.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	11.10.2021
Dateien geändert am:	11.10.2021
Promotionsantrag am:	08.03.2021
Datum der Promotion:	21.09.2021