Dokument: Bedeutung des α2A-Adrenozeptors für renale Immunzellinfiltration und Fibrose

Titel:	Bedeutung des α2A-Adrenozeptors für renale Immunzellinfiltration und Fibrose
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=57498
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20210927-083832-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Reil, Annika [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,56 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 20.09.2021 / geändert 20.09.2021
Beitragende:	PD Dr. med. Stegbauer, Johannes [Gutachter] Cortese, Miriam Margherita [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Die Prävalenz der chronischen Nierenkrankheit (CKD) liegt bei ca. 10-15 % der Allgemeinbevölkerung weltweit. Es besteht eine hohe kardiovaskuläre Mortalität und eine Nierenersatztherapie wird unabhängig von der Grunderkrankung oft benötigt. Das progressive und terminale Nierenversagen ist bedingt durch überschießende Entzündungsprozesse, die histologisch zu einer tubulointerstitiellen Fibrose führen. Dabei sind die genauen Mechanismen, die dazu beitragen, weitestgehend unverstanden. Patienten mit CKD haben eine gesteigerte sympathische Aktivität, welche durch eine erhöhte Noradrenalin-Freisetzung gekennzeichnet ist. Noradrenalin vermittelt als wichtigster sympathischer Neurotransmitter diese Effekte über Aktivierung von α- und β-Adrenozeptoren (AR). Die α2A-AR in adrenergen Zellen regulieren den Sympathikotonus durch Kontrolle der Noradrenalin-Freisetzung aus adrenergen Zellen mithilfe einer Feedback Inhibition. Zusätzlich befinden sich α2A-AR auch auf non-adrenergen Nierenepithel- und Immunzellen. In Vorversuchen unserer Arbeitsgruppe wurde in α2A-AR-Knockout Mäusen (KO Mäuse) durch den Wegfall der Autoinhibition über präsynaptische α2A-AR eine gesteigerte Noradrenalin-Freisetzung beobachtet, dennoch zeigte sich unerwartet an Mausmodellen der CKD eine signifikante Abschwächung der renalen Fibrose und ein verlängertes Überleben der Tiere. Diese Befunde legen nahe, dass die α2A-AR auf non-adrenergen Zellen eine wichtige Rolle in der Entwicklung der CKD spielen. Ziel dieser Arbeit war es, zwischen den Effekten der α2A-AR auf adrenergen und non-adrenergen Zellen zu differenzieren und zu untersuchen, ob die Aktivierung von α2A-AR auf non-adrenergen Zellen der Niere und des Immunsystems eine renale Entzündungsreaktion bewirkt. Aus diesem Grund wurde eine Maus generiert, die durch den Dopamin-β-Hydroxylase-Promotor (Dbh) nur über die α2A-AR in adrenergen Zellen verfügt. Nach Induktion einer chronischen Nierenschädigung durch eine unilaterale Ureter-Obstruktion (UUO) wurden in den drei Mausstämmen das Ausmaß der CKD und die Rolle des α2A-AR auf non-adrenergen Zellen bei der Entstehung von renaler Inflammation und Fibrose untersucht. Die renale Noradrenalin-Freisetzung war in den KO Mäusen im Vergleich zu den Wildtyp (WT) und Dbh Mäusen signifikant gesteigert. In den Dbh Mäusen lag sie wiederum auf dem Niveau der WT Mäuse. Dies zeigt, dass das Dbh Mausmodell funktioniert. Die renale Makrophageninfiltration, erfasst durch F4/80 Färbung, und Fibrose, analysiert durch Kollagen 1 Expression, war in den KO Mäusen signifikant reduziert. Die Dbh Mäuse lagen mit ihrem Ausmaß an Makrophageninfiltration und Fibrose höher als die der KO und geringer als die der WT Mäuse. Als mögliche Erklärung dieser Beobachtungen konnte eine Hochregulation des α2A-AR nach UUO in den Nieren der WT Mäuse festgestellt werden. Zudem zeigten die Knochenmarksmakrophagen der WT Mäuse eine signifikant stärkere Expression von proinflammatorischen M1-Markern, wohingegen die KO Mäuse eine signifikant vermehrte Expression von immunsuppressiven M2-Markern aufwiesen. Der α2A-AR wurde auf Makrophagen, isoliert aus Nierengewebe, nachgewiesen. Des Weiteren konnte die Expression des α2A-AR auf T-Lymphozyten und Sammelrohrzellen der Niere gezeigt werden. Weitergehende Forschungen zu diesen Rezeptoren könnten zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für Patienten mit CKD beitragen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	27.09.2021
Dateien geändert am:	27.09.2021
Promotionsantrag am:	09.12.2020
Datum der Promotion:	16.09.2021