Dokument: Untersuchungen zum prognostischen Einfluss genomischer Veränderungen disseminierter Tumorzellen beim Adenokarzinom des Ösophagus
| Titel: | Untersuchungen zum prognostischen Einfluss genomischer Veränderungen disseminierter Tumorzellen beim Adenokarzinom des Ösophagus | |||||||
| Weiterer Titel: | Investigations on the prognostic influence of genomic changes in disseminated tumor cells in adenocarcinoma of the esophagus | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=57487 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20211004-101347-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Uphues, Sarah [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Stoecklein, Nikolas Hendrik [Gutachter] Prof. Dr. med. Fehm, Tanja [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | DTC CGH Ösophaguskarzinom | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Adenokarzinome des Ösophagus gehören zu den aggressivsten Karzinomen des Gastrointestinaltraktes. Sie metastasieren häufig frühzeitig sowohl hämatogen als auch lymphogen. Als ursächlich für die Metastasierung werden früh disseminierte Tumorzellen angesehen, welche in der Routinediagnostik nicht erfasst werden können. Eine ausgeprägte chromosomale Instabilität gilt allgemein als ein Merkmal fortgeschrittener epithelialer Malignome und ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. Daher wurde in dieser Arbeit überprüft, ob eine ausgeprägte chromosomale Instabilität bei disseminierten Tumorzellen eine aggressive, klinisch okkulte, minimale Resterkrankung anzeigen kann und mit einem kürzeren Überleben der Patienten korreliert ist. Es wurden systematisch CK18+ disseminierte Tumorzellen aus Knochenmarkpräparaten und makroskopisch tumorfreien Lymphknoten von operablen Ösophaguskarzinompatienten isoliert. Nach der Amplifikation des gesamten Genoms wurden die disseminierten Tumorzellen auf Einzelzellebene unter Verwendung der Metaphasen-basierten vergleichenden chromosomalen Hybridisierung auf chromosomale Zugewinne und Verluste überprüft. Anschließend konnte der Prozentsatz der genomischen Veränderungen pro Genom für jede einzelne disseminierte Tumorzelle berechnet und ein kritischer Schwellenwert mit Hilfe einer STEPP-Analyse (Subpopulation Treatment Effect Pattern Plot) für Hochrisikopatienten identifiziert werden. Dieser Befund wurde in einem zweiten unabhängigen Patientenkollektiv mit Adenokarzinomen des Ösophagus validiert (Kohorte # 1, n=44; Kohorte # 2, n=29). Bei dem untersuchten Kollektiv wurden für das Ösophaguskarzinom typische chromosomale DNA-Zugewinne und Verluste nachgewiesen, wobei jedoch eine Variabilität des Prozentsatzes der genomischen Veränderungen pro Genom der disseminierten Tumorzellen innerhalb und zwischen verschiedenen Patienten zu beobachten war. So waren beispielsweise disseminierte Tumorzellen aus dem Knochenmark im Vergleich zu jenen aus den Lymphknoten signifikant weniger stark aberrant. Die STEPP-Analyse ergab, dass ein steigender Prozentsatz der genomischen Veränderungen pro Genom mit einem erhöhten Risiko für ein verkürztes Gesamtüberleben in zwei unabhängigen ösophagealen Adenokarzinom-Kohorten, sowie in der entsprechenden kombinierten Analyse korrelierte. Über die Analyse der disseminierten Tumorzellen konnten operable Ösophaguskarzinompatienten mit einer schlechteren Prognose identifiziert werden. Dabei scheinen stark aberrante disseminierte Tumorzellen auf eine aggressivere minimale Resterkrankung hinzuweisen. Eine weitere Charakterisierung dieser disseminierten Tumorzellen könnte wichtige Hinweise für eine bessere Diagnostik zur Erkennung von Hochrisikopatienten sowie neue therapeutische Ansatzpunkte zur Vermeidung von Metastasen liefern.Adenocarcinomas of the esophagus are among the most aggressive carcinomas of the gastrointestinal tract. They often metastasize both hematogenously and lymphogenically at an early stage. Early disseminated tumor cells are considered to be the cause of the metastasis, which cannot be detected with routine diagnostics. Pronounced chromosomal instability is generally considered a feature of advanced epithelial malignancies and is associated with a poor prognosis. It was therefore examined in this work whether a pronounced chromosomal instability in disseminated tumor cells can indicate an aggressive, clinically occult, minimal residual disease and is correlated with a shorter patient survival. CK18+-disseminated tumor cells from bone marrow preparations and macroscopic tumor-free lymph nodes were systematically isolated from operable esophageal carcinoma patients. After whole genome amplification, the disseminated tumor cells were checked for chromosomal gains and losses using the metaphase-based comparative chromosomal hybridization at single cell level. The percentage of genomic changes per genome for each individual disseminated tumor cell could then be calculated and a critical threshold for high-risk patients was identified using a subpopulation treatment affect pattern plot analysis (STEPP). This finding was validated in a second independent patient population with esophageal adenocarcinoma (cohort #1, n=44; cohort #2, n=29). In the examined disseminated tumor cell collective, chromosomal DNA gains and losses typical for esophageal carcinomas were detected, although variability in the percentage of aberrant genome (PAG) of the disseminated tumor cells was observed within and between different patients. For example, bone marrow disseminated tumor cells were significantly less aberrant compared to lymph node disseminated tumor cells. The STEPP-analysis showed that an increasing PAG correlated with an increasing risk for shorter overall survival in two independent esophageal adenocarcinoma cohorts, as well as in the corresponding pooled analysis. The analysis of the disseminated tumor cells identified operable esophageal carcinoma patients with a poorer prognosis. Strongly aberrant disseminated tumor cells seem to indicate a more aggressive minimal residual disease. Further characterization of these disseminated tumor cells could provide important information for better detection of high-risk patients in routine diagnostics, as well as new therapeutic approaches to avoid metastasis formation.9 | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 04.10.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 04.10.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 24.02.2021 | |||||||
| Datum der Promotion: | 09.09.2021 |
