Dokument: Functional relevance of HPA-1 and α2 807C/T platelet receptor polymorphisms under standardized in-vitro blood flow conditions

Titel:	Functional relevance of HPA-1 and α2 807C/T platelet receptor polymorphisms under standardized in-vitro blood flow conditions
Weiterer Titel:	Functional relevance of HPA-1 and α2 807C/T platelet receptor polymorphisms under standardized in-vitro blood flow conditions
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=5745
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20070921-100816-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation
Medientyp:	Text
Autor:	Priv.-Doz. Dr. rer. nat. (HR) Loncar, Robert [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 981,2 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 17.09.2007 / geändert 17.09.2007
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Conclusions and summary · Platelet adhesion onto immobilized fibrinogen under arterial flow conditions is mediated by integrin aIIbb3. · This specific interaction is modulated by the HPA-1 polymorphism of the b-subunit of integrin aIIbb3. · The HPA-1b/1b genotype is associated with an increased platelet adhesion. · This increased adhesion of HPA-1b/1b platelets is already evident within 1 min following the interaction of platelets with immobilized fibrinogen. · Specific platelet adhesion onto immobilized collagen is shear-rate dependent and time dependent and modulated through the a2b1 polymorphism (a2 807 C/T). · Platelets with the a2 807TT-genotype showed significantly higher adhesion rates compared to platelets with the a2 807CC-genotype. · After an initial platelet adhesion onto immobilized collagen, a further platelet adhesion (spreading and consecutive thrombus growth) is modulated through the HPA-1 polymorphism of the b-subunit of integrin aIIbb3. · The critical “prothrombotic” genotype combination (HPA-1b/1b and a2 807TT genotypes) enhances platelet adhesion under arterial flow conditions, compared to “wildtype” variants of aIIbb3 and a2b1 (HPA-1a/1a and a2 807 CC genotype). Our data support the contention that genetically determined variants of platelet integrins aIIbb3 and a2b1 could play a role in arterial thrombogenesis and thus confirm the hypothesis derived from epidemiological studies. However, the risk attributable to only a single polymorphism in a complex disease such as stroke or myocardial infarction is probably low. Thus, a single polymorphism may have no clinical significance if evaluated independently, but specific combinations of common polymorphisms and the combination of related polymorphisms might play a relevant role in these diseases. In other words, the thrombotic effect of platelet receptor polymorphisms (single or combined) might be restricted to a combination with microenvironmental risk factors as demonstrated in our study. Understanding of the functional roles of platelet receptor polymorphism may increase our ability to further stratify patients according to their genetically determined thrombosis risk and may give us the opportunity to design and develop individually based therapeutic strategies in the prevention of arterial thrombosis. Schlussfolgerungen und Zusammenfassung: · Die Plättchenadhäsion an immobilisiertem Fibrinogen wird unter arteriellen Flussbedingungen durch das Integrin aIIbb3 vermittelt. · Die spezifische Interaktion wird durch den HPA-1-Polymorphismus der b - Untereinheit des Integrins aIIbb3 moduliert. · Der HPA-1b/1b-Genotyp ist mit einer signifikant erhöhten stabilen Adhäsionsaktivität assoziiert. · Die vermehrte Adhäsion von HPA-1b/1b – Plättchen zeigt sich bereits während der ersten Minute der Interaktion von Plättchen und immobilisiertem Fibrinogen. · Die Plättchenadhäsion an immobilisiertem Kollagen ist Scherraten- und zeitabhängig und wird durch den a2b1-Polymorphismus (a2 807C/T) moduliert. · Plättchen mit a2 807TT-Genotyp zeigten gegenüber solchen mit a2 807CC-Genotyp eine signifikant höhere Adhäsionsrate. · Nach der initialen Plättchenadhäsion an immobilisiertem Kollagen wird die weitere Plättchenadhäsion (spreading und konsekutives Thrombuswachstum) durch den HPA-1-Polymorphismus der b- Untereinheit des Integrins aIIbb3 moduliert. · Die kritische prothrombotische Genotypkombination (HPA-1b/1b and a2 807TT) erhöht die Aktivität der Plätttchenadhesion zu jedem Meßzeitpunkt unter arteriellen Flussbedingungen, verglichen mit der Wildtypvariante (HPA-1a/1a and a2 807 CC) Unsere Ergebnisse stützen die Vorstellung, dass genetisch determinierte Varianten des Plättchenintegrins a2bb3 and a2b1 eine Rolle in der arteriellen Thromobogenese spielen können. Dies bestätigt eine Hypothese, die aus verschiedenen epidemiologischen Studien abgeleitet werden konnte. Allerdings, scheint das einem einzelnen Polymorphismus zuschreibbare Risiko in einem komplexen Geschehen, wie beispielsweise dem ischämischen Hirninfarkt oder dem Myokardinfarkt gering zu sein. Einzeln Polymorphismen dürfen nur eine geringe klinische Signifikanz besitzen, allerdings könnten spezifische Kombinationen häufiger Polymorphismen eine relevante Rolle in solchen komplexen Erkrankungen spielen. Möglicherweise ist ein prothrombogener Effekt von Plättchenrezeptor- Polymorphismen (einzeln oder kombiniert) auf eine Koinzidenz von weiteren Risikofaktoren oder Flußbedingungen beschränkt, wie wir es in unserer Studie zeigen konnten. Ein tieferes Verständnis der funktionellen Rolle von Plättchenrezeptor-Polymorphismen könnte zu einer besseren Stratifizierung des genetisch determinierten Thromboserisikos führen und damit die Grundlage für eine individuelle therapeutische Präventionsstrategie legen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Hämostaseologie und Transfusionsmedizin
Dokument erstellt am:	21.09.2007
Dateien geändert am:	17.09.2007
Datum der Promotion:	22.06.2007