Dokument: Identification of apoptosis-inducing natural products and derivatives for the elimination of tumor cells

Titel:	Identification of apoptosis-inducing natural products and derivatives for the elimination of tumor cells
Weiterer Titel:	Identifizierung von Apoptose-induzierenden Naturstoffen und Derivaten zur Eliminierung von Tumorzellen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=57437
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20210915-072651-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Stuhldreier, Fabian [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 24,03 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 14.09.2021 / geändert 14.09.2021
Beitragende:	Prof. Dr. Wesselborg, Sebastian [Gutachter] Prof. Dr. Proksch, Peter [Gutachter]
Stichwörter:	Apoptose, Naturstoffe
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Tight regulation of the total cell count is essential for the viability of multicellular organisms. The instrument through which this control is exerted is a form of programmed cell death termed apoptosis, which allows the organism to selectively eliminate cells that are damaged, degenerated or no longer needed. Deregulation of apoptosis is usually associated with serious disorders such as autoimmune diseases or cancer. Malignant cells undergo evolutionary processes in which they frequently acquire a severely reduced sensitivity to proapoptotic signals, which favors their unhindered proliferation and thereby provides them with a survival advantage. Despite therapeutic advancements over the last decades, malignant tumors still represent the second leading cause of mortality worldwide. In fact, a major drawback of conventional and novel targeted therapies is the development of treatment resistance. Accordingly, it is urgently required to establish strategies to effectively induce apoptosis in cancer cells, including those carrying mutations in canonical apoptosis signaling pathways. The focus thereby must be on identifying cellular structures or molecules that are of central importance for cancer cells, whose addressing by suitable bioactive substances can therefore force them to undergo apoptosis without being accompanied by undesired toxicity to healthy neighboring cells. By testing more than 150 natural compounds, most of them derived from the natural product library of Prof. Proksch (Institute for Pharmaceutical Biology and Biotechnology, HHU Düsseldorf) for proapoptotic efficacy in a multi-step procedure, we were able to identify and characterize several potent inducers of apoptotic cell death: We demonstrated that the mycotoxin phomoxanthone A depolarizes mitochondria, reduces the activity of the electron transport chain, inhibits cellular respiration and can cause fragmentation of the inner mitochondrial membrane within seconds, resulting in the release of proapoptotic factors. Likewise, we characterized viriditoxin as a potent mitochondrial toxin that depolarizes mitochondria and inhibits oxidative phosphorylation, presumably by inhibiting complex I of the respiratory chain. In addition, we were able to show that viriditoxin and 4,5,6-tribromo-2-(2',4'-dibromophenoxy)phenol, which is also presumed to inhibit the electron transport chain, have a selective effect on cancer cells with significantly reduced toxicity in healthy cells. Furthermore, we demonstrated that arzanol can sensitize cancer cells to cisplatin, which can at least partly be attributed to mitochondrial effects such as the inhibition of complex I and II of the respiratory chain. Following a review of the publications resulting from the research projects of this thesis, the activities of the tested substances are discussed comparatively, mitochondria are evaluated as a possible target of antineoplastic effects and prospects for a possible future therapeutic use of these findings in cancer therapy are given. Für die Lebensfähigkeit multizellulärer Organismen ist die strikte Kontrolle der Gesamtzahl ihrer Zellen von essenzieller Bedeutung. Das Werkzeug, mit dem diese Kontrolle ausgeübt wird, ist eine Form des programmierten Zelltods, die man Apoptose nennt und mithilfe derer der Organismus sich geschädigter, entarteter oder nicht länger benötigter Zellen entledigt. Eine Deregulation dieses Prozesses ist in der Regel mit schwerwiegenden Krankheiten wie Autoimmunerkrankungen oder Krebs assoziiert. Trotz der therapeutischen Fortschritte der letzten Jahrzehnte stellen maligne Tumore weiterhin weltweit die zweithäufigste Todesursache dar, was primär in der Entstehung von Therapieresistenz begründet liegt. Entsprechend ist es dringend geboten, Wege zu finden, auch in Krebszellen effektiv Apoptose herbeizuführen, selbst wenn diese Mutationen in kanonischen Apoptosesignalwegen tragen. Der Fokus muss dabei darauf liegen, zelluläre Strukturen oder Moleküle mit gesteigerter Bedeutung für Krebszellen zu identifizieren, deren Adressierung durch geeignete bioaktive Substanzen daher gezielt in diesen Zellen Apoptose induzieren kann, ohne dabei von unerwünschter Toxizität auf gesunde Nachbarzellen begleitet zu sein. Indem wir über 150 Naturstoffe, von denen die meisten aus der Naturstoffbibliothek von Prof. Proksch (Institut für Pharmazeutische Biologie und Biotechnologie, HHU Düsseldorf) stammten, in einem mehrstufigen Vorgehen auf proapoptotische Wirksamkeit untersuchten, konnten wir mehrere potente Auslöser von apoptotischem Zelltod identifizieren und charakterisieren: Wir zeigten, dass das Mykotoxin Phomoxanthon A Mitochondrien depolarisiert, die Aktivität der Elektronentransportkette herabsetzt sowie die zelluläre Atmung inhibiert und innerhalb von Sekunden eine Fragmentierung der inneren Mitochondrienmembran bewirken kann, wodurch es zur Freisetzung von proapoptotischen Faktoren kommt. Auch Viriditoxin charakterisierten wir als potentes Mitochondriengift, dass Mitochondrien depolarisiert und die oxidative Phosphorylierung hemmt, mutmaßlich durch Inhibierung von Komplex I der Atmungskette. Darüber hinaus konnten wir für Viriditoxin und 4,5,6- tribromo-2-(2’,4’-dibromophenoxy)phenol, für das ebenfalls eine Inhibierung der Elektronentransportkette vermutet wird, eine selektive Wirkung auf Krebszellen mit vergleichsweise deutlich herabgesetzter Toxizität in gesunden Zellen nachweisen. Ergänzend konnten wir demonstrieren, dass Arzanol Krebszellen gegenüber Cisplatin sensitivieren kann, was unter anderem auf mitochondriale Effekte wie die Inhibierung von Komplex I und II der Atmungskette zurückzuführen ist. Im Anschluss an die Betrachtung der aus den Forschungsprojekten dieser Arbeit hervorgegangenen Publikationen werden die Aktivitäten der untersuchten Substanzen vergleichend diskutiert, Mitochondrien als mögliches Ziel antineoplastischer Effekte betrachtet und Ausblicke auf eine mögliche zukünftige therapeutische Nutzung dieser Erkenntnisse im Rahmen der Krebstherapie gegeben.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Molekulare Medizin
Dokument erstellt am:	15.09.2021
Dateien geändert am:	15.09.2021
Promotionsantrag am:	08.06.2021
Datum der Promotion:	01.09.2021