Dokument: Modifikationen chemischer Sonden zur Synthese neuartiger Multitarget-Liganden an Histamin-H₃-Rezeptoren und Monoaminoxidase B
| Titel: | Modifikationen chemischer Sonden zur Synthese neuartiger Multitarget-Liganden an Histamin-H₃-Rezeptoren und Monoaminoxidase B | |||||||
| Weiterer Titel: | Modifications of chemical probes for synthesis of novel multitarget ligands on histamine-H₃-receptors and monoamine oxidase B | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=56942 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20210803-110723-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Lutsenko, Kiril [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Stark, Holger [Gutachter] Prof. Dr. Kurz, Thomas [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Multitarget Liganden, Chemische Sonde, Histamin H3 Rezeptor, Monoaminoxidase B, H3R, MAO-B | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibungen: | Während es nach wie vor Bestrebungen gibt ein Medikament der Wahl für bestimmte Krankheiten zu finden, zeigen viele Krankheiten vielmehr ein komplexes Zusammenspiel unterschiedlicher Faktoren. Ein Medikament, das sich auf ein bestimmtes Ziel bezieht, hat möglicherweise nicht genügend Einfluss auf solche multifaktoriellen Erkrankungen. Multitarget Liganden MTL, die mehrere pharmakologische Wirkstoffprofile vereinen, können synergistische Effekte haben und gleichzeitig Nebenwirkungen reduzieren. MTL können erheblich zum hohen therapeutischen Erfolg bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer (AD) oder Morbus Parkinson (PD) beitragen. Während ihre Identifizierung lange Zeit ein Ergebnis von Zufall war, wird die Polypharmakologie heutzutage gezielt entworfen. Moderne pharmakologische in vitro Methoden und chemische Sonden ermöglichen eine systematische Suche nach rationalen Zielkombinationen. Chemische Sonden sind niedermolekulare Werkzeuge und ein wichtiger Bestandteil der akademischen und pharmazeutischen Wirkstoffforschung. Sie helfen dabei die Rolle der Zielproteine in gesunden und erkrankten Zellen und Geweben aufzuklären und die Übersetzbarkeit und Steuerbarkeit eines bestimmten therapeutischen Ziels zu erkennen.
Histamin ist ein Transmitter im Nervensystem und als Hauptmediator für mehrere physiologische Wirkungen im Körper verantwortlich. Histamin-H3-Rezeptor (H3R) und seine vielfältigen Interaktionen mit anderen Transmittersystemen helfen dabei Wachsamkeit und Aufmerksamkeit beizubehalten und andere Neurotransmitter z.B. Dopamin auszuschütten. Monoaminoxidase B (MAO-B) Inhibitoren wurden in vitro mit mehreren krankheitsmodifizierenden Wirkungen in verschiedenen PD Modellen beschrieben. Die Kombination der zuverlässigen chemischen Sonden eines H3R Antagonisten mit einem MAO-B Inhibitor kann dem Design von MTL neue Impulse geben. Im Rahmen dieser Arbeit wurden, ausgehend von einem bewährten Motiv des H3R-Pharmakophors, vier Klassen von MTL mit einer zusätzlichen Inhibition von MAO-B synthetisiert und charakterisiert. Diese MTL zeigen nanomolare Affinität zum H3R und eine niedrige mikromolare Hemmung der MAO-B mit einer guten Selektivität gegenüber MAO-A. Das ausgewogene Design von MTL bedarf einer sinnvollen Auswahl und einer präzisen Abstimmung der jeweiligen Targets und stellt chemisch und pharmazeutisch gesehen eine große Herausforderung dar. Die vorliegenden Forschungsergebnisse liefern neue Kombinationen von Strukturelementen wie Nitroalkene oder Propargylamin-Thiazole, die zum ersten Mal in einem kleinen Molekül mit guten arzneimittelähnlichen Eigenschaften und dem bewährten H3R-Pharmakophor 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy-Benzen beschrieben werden. Diese bedarfsgerechten Kombinationen können als Leitstrukturen für das zukünftige Design von Multitarget Liganden auf Basis von H3R und MAO-B dienen und ebnen den Weg für ein besseres Verständnis und bessere Therapiemöglichkeiten neurodegenerativer Erkrankungen wie Morbus Parkinson.While efforts are still being made to find a drug of choice for certain diseases, many diseases show a complex interaction of different factors. A drug that targets a specific target may not have enough impact on such multifactorial diseases. Multitarget ligands (MTL) combining different pharmacological drug profiles can have synergistic effects while reducing side effects and significantly contribute to the high therapeutic success of neurodegenerative deseases like Alzheimer’s Desease (AD) or Parkinson’s Desease (PD). While their identification has long been the result of serendipity, polypharmacology is now designed on purpose. Modern in vitro pharmacological methods and chemical probes allow a systematic search for rational target combinations. Chemical probes are small-molecule tools and represent an important component of both academic and pharmaceutical drug discovery research. They help clarify the roles of the targeted proteins in healthy and diseased cells and tissues and to realize their potential impact in elucidating the tractability and translation of a given therapeutic target. Histamine is a transmitter in the nervous system and a principle mediator of multiple physiological effects in the body. Histamin-H3-Rezeptor (H3R) and its mutual interactions with other transmitter systems help maintain wakefulness and attention end release other neurotransmitters. e.g. dopamine. Monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitors have been described with multiple disease modifying effects in vitro on models of PD. The combination of these reliable chemical probes which show H3R-antagonism and inhibit MAO-B can give new impetus to the design of MTL. Within the scope of this work four classes of MTL were synthesized and characterized based on a proven motif of the H3R-pharmacophore with an additional inhibition of MAO B. These MTL show nanomolar affinity for the H3R and a low micromolar inhibition of MAO-B with a good selectivity over MAO-A. Balanced design of MTL requires a sensible selection and precise coordination of the respective targets and represents a great challenge from a chemical and pharmaceutical point of view. The present research results provide new combinations of structural elements such as nitroalkenes or propargylamine-thiazoles, which are described for the first time in a small molecule with good drug-like properties and the established H3R pharmacophore 4-(3-Piperidin-1-ylpropoxy-benzene. These well-designed combinations can serve as lead structures for the future design of H3R-MAO-B multitarget ligands and pave the way for a better understanding and better Treatment options for neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 03.08.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 03.08.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 07.12.2020 | |||||||
| Datum der Promotion: | 22.03.2021 |
