Dokument: Auswirkungen der Janus Kinase Inhibition auf anti-mikrobielle und antivirale Abwehrmechanismen sowie die Immunzellausreifung
| Titel: | Auswirkungen der Janus Kinase Inhibition auf anti-mikrobielle und antivirale Abwehrmechanismen sowie die Immunzellausreifung | |||||||
| Weiterer Titel: | Uncovering the linkage between antimicrobial/antiviral defense mechanisms and TH17 cell differentitation-what happens under JAK inhibition? | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=56803 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20210715-090523-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Domdey, Alina Janine [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. Meller, Stephan [Gutachter] Prof. Dr. Wagenmann, Martin [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Tofacitinib, JAK/STAT Signalweg, JAK Inhibition, TH17-Zelle | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die Haut als das flächenmäßig größte Organ des Menschen besitzt einige Funktionen, die den Organismus vor Pathogenen schützt. An erster Stelle stehen hier wahrschein-lich die antimikrobiellen und antiviralen Peptide, die durch Keratinozyten der Epidermis sezerniert werden. Diverse Zytokine sogenannter TH17-Zellen sind in der Lage, diese Freisetzung an Peptiden zu stimulieren. Hierfür nutzen sie den Typ II-Zytokinrezeptor, dessen Bindung in einer Aktivierung des Janus Kinase (JAK) Signalwegs resultiert und schließlich die STAT-Transkriptionsfaktoren induziert.
Dies lässt vermuten, dass eine Hemmung des JAK/STAT Signalwegs eine Reduktion der Produktion antimikrobieller und antiviraler Peptide zur Folge haben könnte. Eine solche verminderte Sekretion durch Keratinozyten könnte dementsprechend in einer erhöhten Anfälligkeit für bakterielle und virale Infektionen resultieren. Außerdem könnte eine Inhibierung des JAK/STAT Signalwegs zudem einen Einfluss auf die T-Zelldifferenzierung haben. Das bedeutet, die Blockade dieses Signalwegs könnte die Differenzierung dahingehend beeinflussen, dass anstelle einer pathogenen autoimmun wirksamen TH17-Zelle eine nicht-pathogene TH17-Zelle entsteht. Eine solche Änderung würde erklären, weshalb diverse Autoimmunerkrankungen unter JAK Inhibition deutliche Verbesserungen des Krankheitsbildes zeigen. Um diese Hypothesen zu prüfen, wurden Keratinozyten, Synoviozyten und T-Zellen stimuliert sowie mit dem JAK Inhibitor Tofacitinib inkubiert. Im Anschluss wurde mittels qPCR der Einfluss auf die Genexpression der entsprechenden Zellen analysiert. Zu-sätzlich wurden Lymphozyten Aktivierungstests und Interferon-gamma release assays durchgeführt, um den Einfluss der Zugabe von Tofacitinib auf die Aktivierung peripherer Blutzellen zu testen. The skin as the biggest human organ has a lot of functions to protect the organism against pathogens. The first line of the host’s immune defense are antimicrobial and antiviral peptides which are secreted by epithelial cells (keratinocytes). Cytokines de-rived from TH17 cells are able to induce this secretion of peptides. Therefore, they transduce their signal via the type II cytokine receptor, and the signal transduction of this receptor in turn involves Janus kinases (JAK) which induce signal transducers and activators of transcription (STATs). This implies that an inhibition of the JAK/STAT pathway could lead to a reduced secre-tion of antimicrobial and antiviral peptides by keratinocytes. Such a reduction could thereby support an enhanced susceptibility to different kinds of bacterial and viral infec-tions. In addition a blockage of the JAK/STAT pathway might also influence the T cell differ-entiation. To be exact, that means that a blockage of this pathway could drive the dif-ferentiation of TH17 cells towards a more regulated instead of a pathogenic phenotype. Such an alteration may explain the improvements seen under JAK inhibition in different autoimmune diseases. To prove these hypotheses, keratinocytes, synoviocytes and T cells were stimulated with various agents as well as JAK inhibitor tofacitinib. The next step was to analyse the impact of JAK inhibition in regard to the gene expression via qPCR. Additionally, lymphocyte activation tests and interferon-gamma release assays were performed to detect the impact of tofacitinib on the activation of peripheral blood cells. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 15.07.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 15.07.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 03.02.2021 | |||||||
| Datum der Promotion: | 06.07.2021 |
