Dokument: Synthese verschiedener Monolignolderivate

Titel:	Synthese verschiedener Monolignolderivate
Weiterer Titel:	Synthesis of monolignol derivatives
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=56599
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20210622-110726-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Sanwald, Patrick [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 10,65 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 17.06.2021 / geändert 17.06.2021
Beitragende:	Prof. Dr. Pietruszka, Jörg [Gutachter] Prof. Dr. Müller, Thomas J.J. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:	Ein Großteil der pharmazeutischen Wirkstoffe sind Sekundärmetabolite verschiedenster Organismen oder von diesen abgeleitet. Die Isolation und Strukturaufklärung stellen dabei seit jeher die ersten Schritte in der Gewinnung neuer Pharmazeutika dar. Sind die nachgewiesenen Eigenschaften ausreichend vielversprechend, folgt meist die Entwicklung einer robusten chemischen Synthese zur großtechnischen Herstellung zur Vermeidung der Isolation aus dem Originalproduzenten. Die systematische Biotechnologie erweitert dabei die klassische chemische Synthese mit Reaktionsschritten die zuvor nicht möglich gewesen sind. Dies führt zu einer Verschiebung von relativ einfachen organischen Molekülen zu immer komplexeren Systemen, deren Synthese erst durch Kombination von chemischer Synthese und Biotechnologie möglich ist. Die Lignane stellen eine solche Klasse an Sekundärmetaboliten dar. Aufgrund der komplexen, nur äußerst schwer herstellbaren chemischen Struktur ist ihr pharmazeutisches Potential trotz vielversprechender Eigenschaften nahezu unangetastet. Die Arbeit gliedert sich in zwei Abschnitte. Zunächst wurden zwei robuste Synthesemethoden zur Herstellung verschiedener natürlicher und unnatürlicher Monolignole entwickelt. Die Synthesen starten dabei entweder von den Säurederivaten oder den jeweiligen Benzaldehyden und führen in 2-4 Schritten zu den gewünschten Monolignolalkoholen. Eine Reinigung der Zwischenprodukte stellte sich als nicht notwendig heraus. Mithilfe dieser Synthese konnten neun Alkohole (fünf natürliche und vier unnatürliche) in akzeptablen bis sehr guten Ausbeuten (13-96%) hergestellt werden. Die herstellten Monolignolalkohole dienten teilweise als Referenzen zur biotechnologischen Produktion. Außerdem wurden zwei unnatürliche Zimtsäurederivate (Naphthylensäure und 2-Nitroferulasäure) zur biotechnologischen Reduktion durch einen modifizierten E. coli-Stamm hergestellt. Die Fähigkeit dieses Stammes diese sowie weitere Zimtsäurederivate zu den jeweiligen Alkoholen zu reduzieren wurde durch Dr. Jennifer Aschenbrenner untersucht. Für diese Experimente wurde ein quantitative nuclear magnetic resonance (qNMR) Analyseverfahren des Kulturüberstandes zur Bestimmung der Reduktionseffzienz entwickelt. Die Reduktion aller Monolignole wurde analytisch quantifiziert (0-90%) und im Falle des Coniferylalkohols eine präparative Isolation (62% Ausbeute) durchgeführt. Diese Ergebnisse wurden bereits im Rahmen des BioLiSy-Projektes publiziert. Im zweiten Abschnitt wurde ein unnatürlicher Alkohol (5-Bromconiferylalkohol) zum Lignan dimerisiert. Dazu wurden zunächst publizierte Bedingungen für Coniferylalkohol reproduziert. Anschlieÿend wurden verschiedene Versuche zur Optimierung der Bedingungen durchgeführt. Der Test verschiedener Laccasen zeigte deutliche Schwankungen in den produzierten Pinoresinolmengen, wobei sich die Laccase aus T. versicolor als klar überlegen herausstellte. Die Zugabe von fluorierten Lösungsmitteln zur Vermeidung der Polymerisierung war dagegen nicht erfolgreich. Das optimierte System wurde zur Dimerisierung von 5-Bromconiferylalkohol genutzt. Die Einführung des Brom-Substituenten führte dabei zur erwarteten Steigerung der Ausbeute des gewünschten Pinoresinolderivates. Die Ausbeute konnte von 8% für Pinoresinol auf 24% für das 5,5'-Dibrompinoresinol gesteigert werden. Weitere Optimierungen wurden ebenfalls getestet. Die Einführung eines Zwei-Phasensystems führte zu einem kompletten Einbruch des Umsatzes. Tests mit Cyclodextrinen zur Steigerung der Produktmenge waren zwar erfolgreich, sind jedoch aufgrund des Kostenfaktors ohne Rückgewinnung nicht zu empfehlen. Nach der Synthese des 5,5'-Dibrompinoresinol sollte dieses über eine Palladiumkreuzkupplung derivatisiert werden. Nach zahlreichen Tests konnte eine erfolgreiche Suzuki-Kupplung mit Phenylboronsäure durchgeführt werden. Mithilfe dieses Protokolles konnten fünf Arylboronsäuren in guten bis sehr guten Ausbeuten gekuppelt werden. In fünf weiteren Fällen konnte kein Umsatz erreicht werden. Zusätzlich wurden erste erfolglose Tests mit Stannanen (Stille-Kupplung) sowie Aminen (Buchwald-Hartwig-Kupplung) unternommen. Die Synthese eines Pinoresinolderivates war demnach erstmals erfolgreich. Das Selektivitätsproblem einer Laccase-initiierten Dimerisierung konnte durch Blockierung einer Position umgangen werden. Mithilfe der Suzuki-Kupplung konnten fünf weitere Derivate in sehr guten bis ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Bioorganische Chemie
Dokument erstellt am:	22.06.2021
Dateien geändert am:	22.06.2021
Promotionsantrag am:	07.05.2020
Datum der Promotion:	08.10.2020