Dokument: Effekte des oxidativen Stresses auf die kardiale und vaskuloendotheliale Funktion in genetisch veränderten Mäusen: Fokussierung auf den eNOS/sGC-Signalweg
| Titel: | Effekte des oxidativen Stresses auf die kardiale und vaskuloendotheliale Funktion in genetisch veränderten Mäusen: Fokussierung auf den eNOS/sGC-Signalweg | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=56532 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20210621-130110-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Krause, Lisann Christine [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Kelm, Malte [Gutachter] Prof. Dr. med. Levkau,Bodo [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | sGC, eNOS, Nrf2 KO, oxidativer Stress, Echokardiographie, FMD | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Hintergrund: Kardiovaskuläre Erkrankungen zählen auch heute noch zu den häufigsten Todesursachen weltweit. Auf pathophysiologischer Ebene stellt die Arteriosklerose einen
wesentlichen Faktor in der Entstehung dieser Erkrankungen dar. Zu der kardiovaskulären Gesundheit maßgeblich beitragend sind eine intakte Endothelfunktion sowie die Reduktion von Risikofaktoren. Das Vorliegen einer endothelialen Dysfunktion als auch gesteigerter oxidativer Stress zählen daher zu den grundlegenden Mechanismen in der Pathogenese der Arteriosklerose. Für eine adäquate endotheliale Homöostase sind die Funktionalität der endothelialen Stickstoffmonoxidsynthase (eNOS) mit ihrem Produkt Stichstoffmonoxid (NO) und die Downstreammechanismen des löslichen Guanylatcyclase (sGC) Rezeptorsignalweges hauptverantwortlich. Die Untereinheiten (UE) alpha 1 und 2 der sGC sind Teil dieses Rezeptorsignalweges, dessen physiologische Funktion bisher nur unzureichend bekannt ist. Ziel der Arbeit: Charakterisierung und Analyse der endothelialen und kardialen Funktion in vivo bei arterieller Hypertonie sowie bei gesteigertem oxidativem Stress mit Fokus auf den eNOS/sGC Signalweg in sGC alpha1/2 Knock Out (KO) Mausmodellen. Methode: Einflüsse des arteriellen Hypertonus sowie Wirkungen des oxidativen Stresses auf Signalkaskaden des eNOS/sGC Signalweges werden mittels Angiotensin-II-vermittelter Induktion in C57BL/6J (WT) Mäusen untersucht. Weiterhin wird die endotheliale Funktion in 12 Monate alten eNOS KO Mäusen analysiert. Mittels Untersuchung der Nrf2 KO Maus, werden die Effekte von erhöhtem oxidativem Stress auf die kardiale Funktion analysiert. Durch kontinuierliche Infusion von Angiotensin II mittels implantierter Pumpen wird in WT, sGC alpha1 – als auch sGC alpha 2- KO Mäusen die physiologische Funktion der sGC UE auf das kardiovaskuläre System charakterisiert. Dies wird mittels hochauflösender Ultraschalltechnologie echokardiographisch sowie via Messung der Flussvermittelten Vasodilatation (FMD) bestimmt. Ergebnisse: Der Einfluss von Angiotensin II auf das kardiovaskuläre System zeigt sich in den unterschiedlichen KO Modellen wie folgt: Nach einem Zeitraum von 13 Tagen zeigen WT eine diastolische Dysfunktion ohne das Vorliegen einer linksventrikulären Hypertrophie sowie eine endotheliale Dysfunktion, validiert mittels FMD-Messung. In alpha1 KO Mäusen kann ein kardiales Remodeling mit linksventrikulärer Hypertrophie und diastolischer Dysfunktion beobachtet werden, wohingegen sich die endotheliale Funktion erhalten zeigt. Alpha2 KO Tiere zeigen eine linksventrikuläre (LV) Hypertrophie mit erhaltener LV systolischer und diastolischer Funktion als auch intakter endothelialer Funktion. In eNOS KO Mäusen kann keine intakte endotheliale Antwort dokumentiert werden, wohingegen Nrf2 KO Mäuse eine manifeste diastolische Dysfunktion aufweisen. Schlussfolgerung: Erstmals konnten den UE der sGC assoziierte Funktionen zugeordnet werden, die einen wesentlichen Einfluss auf das kardiovaskuläre System unter gesteigertem oxidativem Stress und arterieller Hypertonie nehmen. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um die molekularbiologischen und biochemischen Kompensationsmechanismen näher zu klassifizieren.Background: Cardiovascular diseases are still one of the main reasons for death in the western world. On a pathophysiological level, arteriosclerosis is supposed to be one of the main factors concerning the development of these diseases. Thus, an intact endothelial function and the reduction of risk factors are needed to maintain cardiovascular health. The presence of endothelial dysfunction and increased oxidative stress are part of the fundamental mechanisms concerning the pathogenesis of arteriosclerosis. To get adequate endothelial homeostasis, the functionality of eNOS and its products nitrogen monoxide (NO) and the downstream mechanisms of the signal pathway of the sGC are essential. The subunits alpha1 and alpha2 of the sGC are part of this signal pathway, which physiological function is not sufficiently clear so far. This study aims at the characterization and analysis of the endothelial and cardiac function in vivo during arterial hypertension and increased oxidative stress focusing on the eNOS/sGC signal pathway in sGC alpha1 and sGC alpha2 knock out (KO) mice. Methods: Influences of arterial hypertension as well as the effect of oxidative stress on the signal pathway of the eNOS/sGC are examined using the induction of angiotensin II. Furthermore, 12- month-old eNOS KO mice are examined due to endothelial function. Besides, the influence of increased oxidative stress on the cardiac function is analyzed in Nrf2 KO mice. The physiological function of the sGC on the cardiovascular system is characterized by using a continuous infusion of Angiotensin II by implanted pumps in WT, sGC alpha1 and sGC alpha2 KO mice. For this, high-resolution ultrasound using echocardiography and measurement of flow-mediated dilation (FMD) is performed. Results: The influence of Angiotensin II on the cardiovascular system of the different KO mice is depicted as follows: After 13 days, WT show a diastolic dysfunction without the existence of hypertrophy of the left ventricle. Endothelial dysfunction is presented, validated using FMD. In alpha1 KO mice, a cardiac remodeling with hypertrophy of the left ventricle and diastolic dysfunction is observed, whereas endothelial function is preserved. Alpha2 KO mice show hypertrophy of the left ventricle with a preserved systolic and diastolic function as well as an intact endothelial function. In eNOS KO, an entire endothelial function couldn’t be demonstrated, whereas Nrf2 KO mice show a manifest diastolic dysfunction. Conclusion: For the first time, it is possible to assign protective functions to the different subunits of the sGC, which have an essential impact on the cardiovascular system during oxidative stress and arterial hypertension. Further tests are necessary to classify molecular biological and biochemical compensatory mechanisms. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 21.06.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 21.06.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 29.09.2020 | |||||||
| Datum der Promotion: | 25.05.2021 |
