Dokument: Neue Wirkstoffkandidaten mit Histamin-H3-Rezeptor-Pharmakophor auf dem Gebiet neurodegenerativer Erkrankungen
| Titel: | Neue Wirkstoffkandidaten mit Histamin-H3-Rezeptor-Pharmakophor auf dem Gebiet neurodegenerativer Erkrankungen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=56521 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20210621-083412-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Falkenstein, Markus [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Stark, Holger [Gutachter] Prof. Dr. Kurz, Thomas [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie | |||||||
| Beschreibung: | Neurodegenerative Erkrankungen und ihre Therapie zählen weltweit zu den wachsenden Aufgaben der Forschung. Die Pathogenese und Pathophysiologie der Erkrankungen sind nicht vollständig erforscht. Pharmakologische Interventionen erfolgen zurzeit nur symptomatisch und der Bedarf an neuen Wirkstoffen und Therapieansätzen ist groß.
Das Ziel dieser Arbeit war die Synthese neuer Multi-Target-Directed-Ligands (MTDL), die neurodegenerative Erkrankungen durch eine gezielte Mehrfachwirkung umfassender ansprechen können. Mit Bezug auf Morbus Alzheimer (AD) wurden hierfür Histamin-H3-Rezeptor-Antagonisten mit peptidomimetischen Strukturbausteinen kombiniert, die als Inhibitoren von Protein-Protein-Interaktionen (PPI) die Aggregation von β-Amyloid-Fragmenten (Aβ) verhindern sollen. Aβ-Oligomere gelten als toxische Schlüsselstruktur in der Pathogenese von AD und eine verminderte Bildung dieser als zentrales Prinzip einer krankheitsverändernden Therapie. Durch die Antagonisierung des H3R wird das Level an Neurotransmittern reguliert, was zu einer verbesserten spezifischen Neurotransmission und zu einer Verbesserung von Kognition und Lernen führt. Die Kombination eines H3R-Antagonisten mit Dopamin-D2- und D3-Rezeptor (D2R/ D3R)-Antagonisten führt zu MTDL für die Therapie der Schizophrenie, die ein verbessertes Ansprechen auf die negative und kognitive Symptomatik der Erkrankung liefern, wobei die Positivsymptome gleichbleibend gut therapiert werden. Es wurden fünf verschiedene Verbindungsklassen mit (Di-)Ketopiperazin und Piperazinmotiven über klassische organische Synthesen wie Williamson-Ethersynthesen und Aldol-Kondensationen, sowie stereoselektive Kondensationen, Reduktionen und Peptidkopplungen dargestellt.Insgesamt wurden 60 neue Verbindungen synthetisiert, wovon 13 eine hohe (10 ≤ Ki ≤ 100 nM) und 38 eine sehr hohe Affinität (Ki < 10 nM) zum hH3R zeigen. Viele dieser Verbindungen zeigen ein großer Arzneistoffpotential als H3R-Antagonisten, wobei eine Verbindung mit einer subnanomolaren H3R-Affinität diesbezüglich besonders interessant erscheint. Aufgrund der hohen Affinität zu Aβ-Monomeren konnten vier Substanzen als MTDL für die Therapie von AD identifiziert werden. Zwei MDTL mit sehr hoher hH3R-, D2R-, D3R-Affinität und vorteilhafter D3R-Präferenz konnten für die Indikation Schizophrenie in In-vivo-Untersuchungen vielversprechende Ergebnisse liefern. Neben drei Struktur-Wirkungsbeziehungen wurde ein sehr robustes H3R-Pharmakophor zur Synthese neuer MDTL aus den Daten abgeleitet. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 21.06.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 21.06.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 25.03.2021 | |||||||
| Datum der Promotion: | 26.05.2021 |
