Dokument: Role of platelets in liver damage and regeneration
| Titel: | Role of platelets in liver damage and regeneration | |||||||
| Weiterer Titel: | Rolle von Thrombozyten in Leberschädigung und -Regeneration | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=56520 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20210611-104542-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Reusswig, Friedrich [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Elvers, Margitta [Gutachter] Prof. Dr. rer. nat. Scheller, Jürgen [Gutachter] Prof. Dr. Kehrel, Beate E. [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Thrombozyten, partielle Hepatektomie, Thrombopoietin, IL-6 Rezeptor, | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die Rolle von Thrombozyten nach Leberschädigung wird in der Literatur kontrovers diskutiert. Die Folgen einer fehlerhaften Thrombozytenaktivierung und Thrombozytopenie sind jedoch in diesem Bereich bis heute nicht vollständig verstanden. Bisher ist beschrieben, dass die Effekte nach Leberschädigung durch Thrombozyten sowohl verstärkt als auch verringert werden können. Bisher gibt es nur wenige Hinweise auf zeitabhängige Veränderungen der Thrombozyten-aktivierung und deren Fortschreiten bei Lebererkrankungen. Dementsprechend wurde in dieser Arbeit die Rolle der Thrombozyten bei der Leberschädigung und Leberregeneration anhand von zwei Operationsmodellen für akute und chronische Leberschädigung, der Gallengangsligatur und der partiellen Hepatektomie, untersucht. Der Schwerpunkt lag auf der Thrombozytenaktivierung, der Wiederherstellung der Thrombozytenzahl und den mit diesen Phänomenen verbundenen Primäreffekten.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass beide Leberschädigungsmodelle die primäre Hämostase negativ modulieren, was zu einer leichten Thrombozytopenie, Defekten in der Thrombozytenaktivierung und einem erhöhten Blutungsrisiko in vivo führt. Nach den vorliegenden Beobachtungen beeinflussen multiple Effekte die Thrombozytenaktivierung. Einerseits kommt es vermehrt zur Bildung von inhibitorischen Plasmafaktoren, wie z. B. NO und PGI2, welche eine Phosphorylierung des thrombozytären Proteins VASP induzieren, welches als Negativregulator der Thrombozytenaktivierung bekannt ist. Andererseits wurde gezeigt, dass die Aktivierung von murinen und humanen Thrombozyten durch erhöhte Gallensalzspiegel vermindert wird, wodurch es zu einer weiteren Hemmung der primären Hämostase kommt. Zusätzlich kommt es zu einem erhöhten Verbrauch von Thrombozyten durch eindringende Thrombozyten in geschädigtes Lebergewebe. Dem wird durch eine verstärkte Megakaryopoiese in Milz und Knochenmark der Mäuse entgegengewirkt. Außerdem wird in dieser Arbeit erstmals beschrieben, dass es zu einer komplementären Regulation der TPO-Biogenese nach Leberresektion kommt. Die TPO-Synthese wird durch desialylierte Thrombozyten und/oder IL-6 über den AMR/IL-6R-JAK2-STAT3-Signalweg vermittelt, um den erhöhten Thrombozytenumsatz nach Leberschädigung zu kompensieren. Die genetische Deletion von IL-6 oder c-Mpl (TPO-Rezeptor) unterstreicht die Rolle der Thrombozyten, da Mäuse, denen diese Rezeptoren fehlen, nach einer partiellen Hepatektomie eine verminderte oder gar keine Leberregeneration zeigen. Die hier vorgestellten Ergebnisse unterstreichen die entscheidende Rolle einer veränderten Thrombozytenaktivierung nach Leberschädigung und zeigen erstmalig, wie die Zahl der Thrombozyten nach Leberschädigung reguliert wird und somit die Leberregeneration durch direkte und indirekte Effekte unterstützt.Platelet mediated mechanisms after liver injury are controversially discussed in literature. However, the consequences of defective platelet activation and thrombocytopenia are not fully understood to date. Different reports provide evidence that platelets play a bivalent role, either preventing or even further accelerating liver injury. To date, little evidence is given about time-dependent alterations in platelet activation and their progression in liver disease. In this thesis, the role of platelets during liver damage and liver regeneration were examined using two operation models for acute and chronic liver injury, namely bile duct ligation and partial hepatectomy. The focus was set on platelet activation, platelet count restoration and primary effects related to these phenomena. Using different liver injury models the recent study reveals that primary hemostasis is negatively modulated resulting in mild thrombocytopenia and enhanced bleeding risk in vivo. According to the present observations, multiple effects influence platelet activation through increased production of inhibitory plasma factors. These factors include NO and PGI2, which induce a strong phosphorylation of platelet VASP, a well-known inhibitor of platelet activation. Additionally, high plasma levels of bile acids affect platelet activation of murine and human platelets, propagating further inhibition of primary hemostasis. The enhanced platelet consumption due to invading platelets in the inflammatory liver tissue is thereby encountered by enhanced megakaryopoiesis in the spleen and bone marrow of mice in both models. Additionally, this work describes for the first time the complementary regulation of TPO biogenesis after liver resection. TPO synthesis is mediated by desialylated platelets and/or IL-6 via the AMR/IL 6R-JAK2-STAT3 signaling pathway to compensate the enhanced platelet turnover after liver injury. The genetic deletion of either IL-6 or c-Mpl (TPO receptor) highlights the prominent role of platelets as mice lacking these receptors show diminished or even no liver regeneration after partial hepatectomy. These results presented here emphasize the crucial role of altered platelet activation after liver injury and report for the first time how platelet counts are regulated after liver injury and support liver regeneration through direct and indirect effects. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 11.06.2021 | |||||||
| Dateien geändert am: | 11.06.2021 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 14.12.2016 | |||||||
| Datum der Promotion: | 01.06.2021 |
