Dokument: Ermittlung des Dosisbedarfes und Vergleich der Steuerbarkeit von Argatroban und Lepirudin bei kritisch Kranken mit Heparininduzierter Thrombozytopenie Typ II

Titel:	Ermittlung des Dosisbedarfes und Vergleich der Steuerbarkeit von Argatroban und Lepirudin bei kritisch Kranken mit Heparininduzierter Thrombozytopenie Typ II
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=56434
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20210602-112753-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Brezina, Tobias [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 963,2 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 30.05.2021 / geändert 30.05.2021
Beitragende:	Prof. Dr. med. Peter Kienbaum [Gutachter] PD Polzin, Amin [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Bei nahezu allen Patienten in intensivmedizinischer Versorgung besteht, aufgrund des deutlich erhöhten Risikos für venöse Thromboembolien, die Indikation zu einer medikamentösen Thromboseprophylaxe, welche üblicherweise durch Gabe von Heparin erfolgt. Die schwerwiegendste unerwünschte Arzneimittelwirkung hierbei ist die heparininduzierte Thrombozytopenie. Bei dieser antikörpervermittelten Reaktion auf Heparin mit daraus resultierender Aktivierung des Gerinnungssystems können sich paradoxerweise Thromboembolien unter bestehender Antikoagulation ereignen. Die Therapie besteht aus dem sofortigen Absetzen des Heparins und dem umgehenden Beginn einer alternativen Antikoagulation. Zum Zeitpunkt der Durchführung der klinischen Studie, auf der diese Arbeit basiert, standen die direkten Thrombininhibitoren Lepirudin und Argatroban zur Verfügung. Jedoch gaben die Hersteller zum Zeitpunkt der Studie weder für Argatroban noch für Lepirudin spezielle Empfehlungen zur Dosierung bei Intensivpatienten. Berichte von supratherapeutischer Antikoagulation mit erhöhtem Blutungsrisiko gaben jedoch Grund zur Annahme, dass die benötigte Erhaltungsdosis von Argatroban und Lepirudin bei Intensivpatienten geringer ist. Zur Steuerung der Antikoagulation müssen deshalb im Therapieverlauf Dosisadjustierungen, meist in Form von Dosisreduktionen, vorgenommen werden. Diese Arbeit soll zu der Klärung der Frage beitragen, welche Medikamentendosis ein Intensivpatient für eine effektive Antikoagulation mit Argatroban oder Lepirudin benötigt und mit welchem der beiden Substanzen die Therapie besser steuerbar ist. Die vorliegenden Daten wurden im Rahmen der monozentrischen, prospektiven, randomisierten, doppelt verblindeten Phase IV Arzneimittelstudie "Argatroban versus Lepirudin in critically ill patients (AliCia)" erhoben. Hierzu durchliefen 5285 Patienten das Screening, von denen 70 Patienten mit dem Verdacht auf eine heparininduzierte Thrombozytopenie in die Studie eingeschlossen und mit Argatroban (n=35) oder Lepirudin (n=35) behandelt wurden. Erfasst wurden u.a. der mittlere Dosisbedarf, die Erkrankungsschwere, die Anzahl der Dosisadjustierungen und die Zeit bis zum Erreichen der therapeutischen Antikoagulation sowie die Anzahl der Patienten mit Antikoagulation oberhalb des Zielbereichs. Wir kamen zu dem Ergebnis, dass die benötigte Arzneimitteldosis bei schwer kranken Patienten für Argatroban sowie für Lepirudin deutlich geringer war als vom Hersteller zum Start der Therapie ursprünglich empfohlen (Argatroban 0,55 ± 0,38 µg/kg/min; Lepirudin 43 ± 43 µg/kg/h). Für Argatroban zeigte sich eine signifikante Korrelation zwischen der Erkrankungsschwere, gemessen anhand des SAPS II und der verabreichten Arzneimitteldosis (RHO -0,590; p=0,005). Zur Einstellung der Antikoagulation im Zielbereich wurden in der Argatroban- Gruppe im Vergleich zur Lepirudin- Gruppe mehr Zeit (20,2 ± 19,0 vs. 11,0 ± 8,9 h; p=0,017) und mehr Dosisadjustierungen (1,9 ± 1,8 vs. 1,0 ± 1,1 n; p=0,025) benötigt. Unsere Ergebnisse bestätigen die Berichte in der Literatur, dass schwerkranke Patienten einen deutlich geringeren Dosisbedarf bei der Therapie mit Argatroban oder Lepirudin haben. Die Steuerbarkeit der Antikoagulation war unter Argatroban schwieriger als unter Lepirudin. Jedoch scheint der SAPS II aufgrund der signifikanten Korrelation mit der benötigten Argatrobandosis ein geeigneter Parameter zur Dosisfindung zu sein. Weitere Arbeiten hierzu müssen zeigen, welche konkreten Dosierungsschemata in diesem Zusammenhang zur Anwendung kommen könnten. Nach Publikation der hier präsentierten Ergebnisse wurde die Herstellerempfehlung zur Dosierung von Argatroban entsprechend angepasst. In almost all patients in intensive care, there is an indication for a drug thrombosis prophylaxis – usually done by administration of heparin – due to the significantly increased risk of venous thromboembolism. The most serious adverse drug reaction here is heparin-induced thrombocytopenia. In this antibody-mediated reaction to heparin with consequent activation of the coagulation system, thromboembolisms may paradoxically occur under existing anticoagulation. The therapy consists of the immediate discontinuation of heparin and the immediate onset of alternative anticoagulation. At the time the clinical study this paper is based on was conducted, the direct thrombin inhibitors lepirudin and argatroban were available. At the time of the study, the manufacturers made no specific recommendations on dosing argatroban or lepirudin for intensive care patients. However, reports of supratherapeutic anticoagulation with increased risk of bleeding suggested that the required maintenance dose of argatroban and lepirudin is lower in intensive care patients. In order to control the anticoagulation in the course of therapy, dose adjustments - usually in the form of dose reductions – must be made. This paper shall help to clarify the question of which drug dose an intensive care patient needs for effective anticoagulation with argatroban or lepirudin and with which of the two substances the therapy is easier to regulate. The data were collected in the context of the single-centre, prospective, randomized, double-blind Phase IV drug study "Argatroban versus Lepirudin in critically ill patients (AliCia)". 5285 patients underwent screening, 70 of which suspected to have heparin-induced thrombocytopenia were included in the study and consequently treated with argatroban (n = 35) or lepirudin (n = 35). Among other things, we recorded the mean dose requirement, the disease severity, the number of dose adjustments and the time to reach therapeutic anticoagulation, as well as the number of patients with anticoagulation above the target area. We found that the drug dose needed for argatroban and lepirudin was significantly lower in critically ill patients than originally recommended by the manufacturer at the start of therapy (argatroban 0.55 ± 0.38 μg/kg/min; lepirudin 43 ± 43 μg/kg/h). For argatroban, there was a significant correlation between disease severity as measured by SAPS II and the drug dose administered (RHO -0.590, p = 0.005). To focus anticoagulation in the target area, more time (20.2 ± 19.0 vs. 11.0 ± 8.9 h, p = 0.017) and more dose adjustments were required (1.9 ± 1.8 vs. 1.0 ± 1.1 n; p = 0.025) in the argatroban group compared to the lepirudin group. Our results confirm the reports in the literature that critically ill patients have a significantly lower dose requirement in the therapy with argatroban or lepirudin. It was more difficult to control anticoagulation with argatroban than with lepirudin. However, due to the significant correlation with the required argatroban dose, SAPS II appears to be a suitable parameter for dose determination. Further research must show which specific dosing schemes could be used here. After the results presented here had been published, the manufacturer's recommendation for the dosage of argatroban was adjusted accordingly.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	02.06.2021
Dateien geändert am:	02.06.2021
Promotionsantrag am:	28.05.2020
Datum der Promotion:	18.05.2021